রোফ্লুমিলাস্ট

রোফ্লুমিলাস্ট সম্পর্কে - About Roflumilast in Bengali

রোফ্লুমিলাস্ট ফার্মাকোলজিক্যাল ক্লাস (pharmacological class)ফসফোডিস্টেরেজ 4 ইনহিবিটরের (Phosphodiesterase 4 Inhibitor)অন্তর্গত। রোফ্লুমিলাস্টের পালমোনারি সিস্টেমে প্রদাহ বিরোধী এবং ইমিউনোমোডুলেটরি প্রভাব(immunomodulatory effects) রয়েছে বলে মনে হয়। আন্তঃকোষীয় চক্রীয় AMP-এর বেশি মাত্রা রোফ্লুমিলাস্টের থেরাপিউটিক অ্যাকশনের জন্য দায়ী।

রোফ্লুমিলাস্ট উপসর্গগুলি উপশম করার জন্য এবং COPD-এর পর্বগুলির চিকিৎসা ও রক্ষণাবেক্ষণের জন্য অনুমোদিত হয়েছে, যেমন, ক্রনিক অবস্ট্রাকটিভ পালমোনারি ডিজিজ(Chronic Obstructive Pulmonary Disease) এবং প্লেক সোরিয়াসিস(Plaque Psoriasis)।

রোফ্লুমিলাস্ট 80% ওরাল জৈব উপলভ্যতার সাথে সম্পূর্ণ এবং দ্রুত শোষিত হয়। রোফ্লুমিলাস্ট 500mcg এর ডোজে 2.9 l/kg বিতরণের গড় পরিমাণ অর্জন করেছে। রোফ্লুমিলাস্ট সাইটোক্রোম CYP3A4 এবং CYP1A2 এনজাইম দ্বারা রোফ্লুমিলাস্ট এন-অক্সাইডে বিপাকিত হতে দেখা যায়, একটি সক্রিয় বিপাক। রোফ্লুমিলাস্ট সক্রিয় বিপাক আকারে প্রস্রাবে প্রায় 70% নির্গত হতে দেখা যায়।

রোফ্লুমিলাস্টের সাথে যুক্ত সাধারণ পার্শ্বপ্রতিক্রিয়া হল মাথাব্যথা(headache), জ্বর(fever), ডায়রিয়া(diarrhea), বমি বমি ভাব(nausea), পিঠে ব্যথা(back pain), পেশীর খিঁচুনি (muscle spasm)ইত্যাদি।

রোফ্লুমিলাস্ট ট্যাবলেট এবং টপিকাল ক্রিম আকারে পাওয়া যায়। রোফ্লুমিলাস্ট মার্কিন যুক্তরাষ্ট্র, কানাডা, ইইউ, ভারতে পাওয়া যায়

রোফ্লুমিলাস্টের কর্মের প্রক্রিয়া - Mechanism of Action of Roflumilast in Bengali

রোফ্লুমিলাস্ট ফার্মাকোলজিক্যাল ক্লাস (pharmacological class)ফসফোডিস্টেরেজ 4 ইনহিবিটরের (Phosphodiesterase 4 Inhibitor)অন্তর্গত। রোফ্লুমিলাস্টের পালমোনারি সিস্টেমে প্রদাহ বিরোধী এবং ইমিউনোমোডুলেটরি প্রভাব(immunomodulatory effects) রয়েছে বলে মনে হয়। আন্তঃকোষীয় চক্রীয় AMP-এর বেশি মাত্রা রোফ্লুমিলাস্টের থেরাপিউটিক অ্যাকশনের জন্য দায়ী।

রোফ্লুমিলাস্ট উপসর্গগুলি উপশম করার জন্য এবং সিওপিডি পর্বের চিকিৎসা ও রক্ষণাবেক্ষণের জন্য অনুমোদিত হয়েছে, যেমন ক্রনিক অবস্ট্রাকটিভ পালমোনারি ডিজিজ(Chronic Obstructive Pulmonary Disease) এবং প্লেক সোরিয়াসিস(Plaque Psoriasis)।

500mcg-এর জন্য গড় রোফ্লুমিলাস্ট, Cmax 40% হ্রাস পেয়েছে এবং Tmax 0.25 থেকে 2.0hrs পাওয়া গেছে।

রোফ্লুমিলাস্ট কীভাবে ব্যবহার করবেন - How To Use Roflumilast in Bengali

রোফ্লুমিলাস্ট ট্যাবলেট এবং টপিকাল ক্রিমে পাওয়া যায়।

রোফ্লুমিলাস্টের ব্যবহার - Uses of Roflumilast in Bengali

রোফ্লুমিলাস্টের চিকিৎসায় ব্যবহার করা যেতে পারে:

• সিওপিডি অর্থাৎ ক্রনিক অবস্ট্রাকটিভ পালমোনারি ডিজিজ(COPD i.e. Chronic Obstructive Pulmonary Disease)
• প্লাক সোরিয়াসিস(Plaque Psoriasis)

রোফ্লুমিলাস্টের উপকারিতা - Benefits of Roflumilast in Bengali

রোফ্লুমিলাস্ট উপসর্গগুলি উপশম করতে এবং সিওপিডি এপিসোডের চিকিৎসা এবং রক্ষণাবেক্ষণের জন্যও সাহায্য করতে পারে, যেমন, ক্রনিক অবস্ট্রাকটিভ পালমোনারি ডিজিজ(Chronic Obstructive Pulmonary Disease) এবং প্লেক সোরিয়াসিস(Plaque Psoriasis)।

রোফ্লুমিলাস্টের ইন্ডিকেশেন - Indications of Roflumilast in Bengali

রোফ্লুমিলাস্ট নিম্নলিখিত ক্লিনিকাল ইন্ডিকেশেনগুলিতে ব্যবহারের জন্য অনুমোদিত:

• সিওপিডি অর্থাৎ ক্রনিক অবস্ট্রাকটিভ পালমোনারি ডিজিজ(COPD i.e. Chronic Obstructive Pulmonary Disease)
• প্লাক সোরিয়াসিস(Plaque Psoriasis)

রোফ্লুমিলাস্টের এডমিনিসট্রেশেনের পদ্ধতি - Method of Administration of Roflumilast in Bengali

রোফ্লুমিলাস্ট খাওয়ার আগে/পরে ওরালি দেওয়া যেতে পারে। চিকিৎসার ডোজ এবং সময়কাল চিকিৎসাকারী চিকিৎসকের ক্লিনিকাল রায় অনুসারে হওয়া উচিত।

রোফ্লুমিলাস্টের ডোজ ক্ষমতা - Dosage Strengths of Roflumilast in Bengali

ট্যাবলেট(Tablets): প্রাথমিক ডোজ 250mcg প্রতিদিন একবার চার সপ্তাহের জন্য তারপরে 500mcg প্রতিদিন একবার।

টপিকাল ক্রিম(Topical cream): প্রয়োগের স্থানে 0.3% রোফ্লুমিলাস্ট টপিকাল ক্রিম প্রয়োগ করুন

রোফ্লুমিলাস্টের ডোজ ফর্ম - Dosage Forms of Roflumilast in Bengali

ট্যাবলেট, টপিকাল ক্রিম।

• কিডনি রোগীদের ডোজ সামঞ্জস্য(Dosage Adjustments in Kidney Patients):

রেনাল বৈকল্যের জন্য কোন ডোজ সামঞ্জস্যের প্রয়োজন নেই

• হেপাটিক ইম্প্যায়ারমেন্ট রোগীদের ডোজ সামঞ্জস্য(Dosage Adjustments in Hepatic Impairment Patients):

রোফ্লুমিলাস্ট ব্যবহার নিষিদ্ধ, তাই রোফ্লুমিলাস্ট সতর্কতার সাথে ব্যবহার করা উচিত।

• পেডিয়াট্রিক রোগীদের ডোজ সামঞ্জস্য(Dosage Adjustments in Pediatric Patients):

কোন ডোজ সামঞ্জস্যের প্রয়োজন নেই কারণ শিশুদের জনসংখ্যায় COPD ঘটে না।

রোফ্লুমিলাস্টের খাদ্যতালিকাগত সীমাবদ্ধতা এবং সুরক্ষা পরামর্শ - Dietary Restrictions and Safety Advice of Roflumilast in Bengali

ধূমপান ত্যাগ করা এবং স্বাস্থ্য বজায় রাখা আবশ্যক।

ক্যাফেইন এড়ানো উচিত বা ব্যবহার করা সীমিত করা উচিত কারণ এটি বমি বমি ভাব, ধড়ফড়, নার্ভাসনেস, দ্রুত হার্টবিট ইত্যাদির ঝুঁকির কারণ হতে পারে।

বিশেষ করে আন্ডারলাইং লিভার ডিসঅর্ডার বা লিভারের কর্মহীনতার সাথে রোগীর অ্যালকোহল এড়ানো উচিত

হাই গ্লাইসেমিক সূচকযুক্ত খাবার, স্যাচুরেটেড এবং ট্রান্স ফ্যাটযুক্ত খাবার, লাল এবং প্রক্রিয়াজাত মাংস, যোগ করা চিনি, লবণ, প্রিজারভেটিভ, পরিশোধিত এবং উচ্চ শক্তি-ঘন খাবার, কম ফাইবার, কম অ্যান্টিঅক্সিডেন্ট এবং ভিটামিন সীমিত করা প্রয়োজন।

রোগীর প্রয়োজনীয়তা অনুযায়ী খাদ্যতালিকাগত বিধিনিষেধ পৃথক করা প্রয়োজন।

রোফ্লুমিলাস্টের কনট্রাডিকশেন - Contraindications of Roflumilast in Bengali

রোফ্লুমিলাস্ট নিম্নলিখিত ওষুধগুলির সাথে একযোগে ব্যবহার করার সময় কনট্রাডিক হতে পারে:

• ওষুধের উপাদানগুলির প্রতি অতি সংবেদনশীলতা

রোফ্লুমিলাস্ট ব্যবহারের জন্য সতর্কতা এবং প্রিকিউশেন - Warnings and Precautions for using Roflumilast in Bengali

চিকিৎসারত চিকিৎসকের উচিত রোগীদের ভালোভাবে পর্যবেক্ষণ করা এবং নিম্নলিখিত হিসাবে ফার্মাকোভিজিলেন্স রাখা উচিত:

একিউট ব্রঙ্কোস্পাজম(Acute Bronchospasm)

চিকিৎসা(Treatment)

রোফ্লুমিলাস্ট ব্রঙ্কোডাইলেটর হিসাবে কাজ করে এবং তাই, একিউট ব্রঙ্কোস্পাজমের অবস্থায় উপশমের জন্য ব্যবহার করা উচিত নয়।

• মানসিক ঘটনা, যেমন আত্মহত্যা(Psychiatric Events, such as Suicidality)

রোফ্লুমিলাস্টের সাথে চিকিৎসা মানসিক প্রতিকূল প্রতিক্রিয়া বৃদ্ধির সাথে সম্পর্কিত। আটটি নিয়ন্ত্রিত ক্লিনিকাল ট্রায়ালে, 5.9% অর্থাৎ প্রায় 263 জন রোগী যাদের রোফ্লুমিলাস্ট 500 mcg দিয়ে প্রতিদিন চিকিৎসা করা হয়েছিল তারা 3.3% এর তুলনায় মানসিক প্রতিকূল প্রতিক্রিয়ার রিপোর্ট করেছে, অর্থাৎ, প্রায় 137 জন রোগীকে প্ল্যাসিবো দিয়ে চিকিৎসা করা হয়েছিল। সাধারণভাবে রিপোর্ট করা মানসিক প্রতিকূল প্রতিক্রিয়াগুলি হল উদ্বেগ, বিষণ্নতা এবং অনিদ্রা যা রোফ্লুমিলাস্ট দৈনিক 500 mcg দিয়ে চিকিৎসা করা ব্যক্তিদের উচ্চ হারে রিপোর্ট করা হয়েছিল।ক্লিনিকাল ট্রায়ালগুলিতে সম্পূর্ণ আত্মহত্যা সহ আত্মহত্যার ধারণা এবং আচরণের মতো উদাহরণ দেখা গেছে। রোফ্লুমিলাস্ট ডোজ গ্রহণের সময় তিনজন রোগী আত্মহত্যা-সম্পর্কিত প্রতিকূল প্রতিক্রিয়ার সম্মুখীন হয়েছেন, যেখানে একজন রোগীর আত্মহত্যার চিন্তাভাবনা রয়েছে যা প্লাসিবো পেয়েছে। আত্মহত্যার ধারণা এবং আচরণের ঘটনাগুলি, সম্পূর্ণ আত্মহত্যা সহ, বিষণ্নতার ইতিহাস সহ বা ছাড়াই রোগীদের পোস্ট-মার্কেটিং রিপোর্টে দেখা গেছে।

• ওজন হ্রাস(Weight Loss)

রোফ্লুমিলাস্ট ক্লিনিকাল ট্রায়ালগুলিতে ওজন হ্রাস একটি সাধারণ বিরূপ প্রতিক্রিয়া হিসাবে পাওয়া গেছে। এটি 7.5% অর্থাৎ 331 রোগীদের মধ্যে রিপোর্ট করা হয়েছে যারা দিনে একবার রোফ্লুমিলাস্টের 500 mcg দিয়ে চিকিৎসা করা হয়েছে 2.1% অর্থাৎ 89 রোগীদের প্লাসিবো দিয়ে চিকিৎসা করা হয়েছে। প্রতিকূল প্রতিক্রিয়া হিসাবে ওজনের রিপোর্ট করা ছাড়াও, ওজন প্রায় দুইটি প্লেসবো-নিয়ন্ত্রিত ক্লিনিকাল ট্রায়ালে এক বছরের জন্য মূল্যায়ন করা হয়েছিল। এই সমীক্ষায়, রোফ্লুমিলাস্ট গ্রহণকারী প্রায় 20% রোগীর মাঝারি ওজন হ্রাস পেয়েছে, যা 7% রোগীদের প্লাসিবোর তুলনায় শরীরের ওজনের 5-10% হিসাবে সংজ্ঞায়িত করা হয়েছে। এছাড়াও, প্ল্যাসিবো গ্রহণকারী 2% রোগীর তুলনায় রোফ্লুমিলাস্ট প্রাপ্ত রোগীদের 7% গুরুতর, অর্থাৎ> 10% শরীরের ওজন হ্রাস পেয়েছে। রোফ্লুমিলাস্টের চিকিৎসা বন্ধ করার পরে ফলো-আপের সময়, ওজন হ্রাস সহ বেশিরভাগ রোগীর ওজন ফিরে এসেছে যা তারা রোফ্লুমিলাস্ট ওষুধ খাওয়ার সময় হারিয়েছিল। রোফ্লুমিলাস্ট ওষুধ দিয়ে চিকিৎসা করা রোগীদের নিয়মিত তাদের ওজন পর্যবেক্ষণ করা উচিত।

অ্যালকোহল সতর্কতা - Alcohol Warning in Bengali

রোফ্লুমিলাস্ট ওষুধ খাওয়ার সময় অ্যালকোহল ব্যবহার এড়িয়ে চলুন কারণ অ্যালকোহল যে কোনও অন্তর্নিহিত রোগের অবস্থার প্রভাবকে আরও খারাপ করতে পারে, যার মধ্যে মাথা ঘোরা, অস্পষ্ট দৃষ্টি ইত্যাদির মতো অবস্থা রয়েছে।

ব্রেস্ট মিল্ক খাওয়ানোর সতর্কতা - Breast Feeding Warning in Bengali

ব্রেস্ট মিল্কে রোফ্লুমিলাস্টের উপস্থিতি, ব্রেস্ট মিল্ক খাওয়ানো শিশুর উপর প্রভাব বা দুধ নিঃসরণে প্রভাব সম্পর্কিত কোনও তথ্য পাওয়া যায়নি। রোফ্লুমিলাস্ট এবং এর মেটাবোলাইটগুলি ল্যাকটেটিং ইঁদুরের দুধে নির্গত হতে দেখা যায়। রোফ্লুমিলাস্ট এবং এর বিপাক স্তনের মানুষের দুধের নির্গমন সম্ভাব্য হতে পারে। অতএব, ল্যাকটেটিং মহিলাদের দ্বারা রোফ্লুমিলাস্ট ব্যবহার করা উচিত নয়।

গর্ভাবস্থার সতর্কতা - Pregnancy Warning in Bengali

গর্ভবতী মহিলাদের মধ্যে রোফ্লুমিলাস্টেরকোন ক্লিনিকাল গবেষণা পাওয়া যায়নি। প্রাণীর প্রজনন টক্সিসিটি গবেষণায়, অর্গানোজেনেসিসের সময়কালে গর্ভবতী ইঁদুর এবং খরগোশকে রোফ্লুমিলাস্ট দেওয়া হয়, যেখানে ভ্রূণের গঠনগত অস্বাভাবিকতা ছিল না। এই গবেষণায় রোফ্লুমিলাস্টের সর্বোচ্চ ডোজ যথাক্রমে প্রায় 30 এবং 26 বার পাওয়া গেছে। রোফ্লুমিলাস্ট ইমপ্লান্টেশন-পরবর্তী ক্ষয়ক্ষতি ইঁদুরের ডোজ যা MRHD এর প্রায় 10 গুণ বেশি বা সমান। রোফ্লুমিলাস্ট ইন্ডিউসড মৃত শিশুর জন্ম এবং ইঁদুরের কুকুরের কার্যকারিতা হ্রাস পেয়েছে যথাক্রমে প্রায় 16 এবং 49 বার, এমআরএইচডি এর সাথে সম্পর্কিত ডোজগুলিতে। রোফ্লুমিলাস্ট কুকুরের জন্মোত্তর বিকাশের উপর বিরূপ প্রভাব ফেলতে দেখা গেছে যখন গর্ভাবস্থায় এবং স্তন্যপান করানোর সময় ইঁদুরের 49 গুণ MRHD-এর সাথে মিল রেখে ড্যামগুলিকে রোলফুমিলাস্ট দিয়ে চিকিৎসা করা হয়েছিল। রোফ্লুমিলাস্ট সম্পর্কিত নির্দেশিত জনসংখ্যার জন্য বড় গর্ভপাত এবং প্রধান জন্মগত প্রভাবের পটভূমির ঝুঁকি অজানা।

খাদ্য সতর্কতা - Food Warning in Bengali

কোনো নির্দিষ্ট খাবারের সাথে একযোগে ব্যবহারে রোফ্লুমিলাস্টের ব্যবহার এবং নিরাপত্তার বিষয়ে পর্যাপ্ত বৈজ্ঞানিক প্রমাণ পাওয়া যায়নি। খাবার বা খাবার বিবেচনা না করেই রোফ্লুমিলাস্ট গ্রহণ করা যেতে পারে।

রোফ্লুমিলাস্টের প্রতিকূল প্রতিক্রিয়া - Adverse Reactions of Roflumilast in Bengali

রোফ্লুমিলাস্ট সম্পর্কিত প্রতিকূল প্রতিক্রিয়াগুলিকে শ্রেণীবদ্ধ করা যেতে পারে:

সাধারণ(Common)

• বমি বমি ভাব(Nausea)
• পিঠে ব্যথা(Backache)
• ডায়রিয়া(Diarrhea)
• ওজন হ্রাস(Weight loss)
• মাথাব্যথা(Headache)

কম সাধারণ(Less common)

• ঘুমাতে অসুবিধা(Difficulty sleeping)
• পেশী কম্পন(Muscle Tremors)
• ক্ষুধা কমে যাওয়া(Decreased Appetite)
• বমি(Vomiting)
• তীব্র পেটে ব্যথা(Intense Abdominal Pain)
• উদ্বেগজনক অনুভূতি(Anxious Feeling)
• সাইনাস(Sinuses)
• ফ্লু(Flu)
• গ্যাস্ট্রাইটিস(Gastritis)
• বদহজম(Indigestion)
• মূত্রনালীর সংক্রমণ(Urinary Tract Infection)
• পেশীর খিঁচুনি(Muscle Spasm)
• মাথা ঘোরা(Dizziness)

রেয়ার(Rare)

• আত্মঘাতী চিন্তা ও আচরণ(Suicidal thoughts and behaviors)
• এনজিওডিমা(Angioedema)

রোফ্লুমিলাস্টের ওষুধের ইন্টারেকশন - Drug Interactions of Roflumilast in Bengali

রোফ্লুমিলাস্টের চিকিৎসাগতভাবে প্রাসঙ্গিক ওষুধের ইন্টারেকশনগুলি এখানে সংক্ষিপ্তভাবে তুলে ধরা হল:

CYP3A4 এবং CYP1A2 এনজাইমের ইনহিবিটার (Inhibitors of CYP3A4 and CYP1A2 enzymes)

এরিথ্রোমাইসিন(Erythromycin): 16 জন সুস্থ স্বেচ্ছাসেবকের সমন্বয়ে একটি ওপেন-লেবেল ক্রসওভার স্টাডিতে, CYP3A4 এনজাইম ইনহিবিটর(CYP3A4 enzyme inhibitor) এরিথ্রোমাইসিন(erythromycin) অর্থাৎ 500 মিলিগ্রাম প্রতিদিন তিনবার 13 দিনের জন্য কো-এডমিনিসট্রেশেন, প্রায় 500 এমসিজি রোফ্লুমিলাস্টের সিঙ্গল ওরাল ডোজ সহ ফলাফল বৃদ্ধি পেয়েছে। রোফ্লুমিলাস্টের জন্য Cmax এবং AUC-তে যথাক্রমে প্রায় 40% এবং 70% এবং মেটাবোলাইট রোফ্লুমিলাস্ট এন-অক্সাইডের জন্য Cmax এবং AUC-তে যথাক্রমে 34% হ্রাস এবং 4% বৃদ্ধি পায়।

কেটোকোনাজোল(Ketoconazole): 16 জন সুস্থ স্বেচ্ছাসেবকের সমন্বয়ে একটি ওপেন-লেবেল ক্রসওভার স্টাডিতে, একটি শক্তিশালী CYP3A4 এনজাইম ইনহিবিটর (CYP3A4 enzyme inhibitor)কেটোকোনাজোল অর্থাৎ 200 mg 13 দিনের জন্য প্রতিদিন দুবার এবং 500 mcg রোফ্লুমিলাস্টের একক সিঙ্গল ওরাল কো-এডমিনিসট্রেশেনের ফলাফল প্রায় বৃদ্ধি পেয়েছে। রোফ্লুমিলাস্টের জন্য Cmax এবং AUC-তে যথাক্রমে 23% এবং 99% এবং মেটাবোলাইট রোফ্লুমিলাস্ট এন-অক্সাইডের জন্য Cmax এবং AUC-তে যথাক্রমে 38% হ্রাস এবং 3% বৃদ্ধি।

ফ্লুভোক্সামিন(Fluvoxamine): 16 জন সুস্থ স্বেচ্ছাসেবকের সমন্বয়ে গঠিত একটি ওপেন-লেবেল ক্রসওভার স্টাডিতে, ডুয়াল CYP 3A4/1A2 এনজাইম ইনহিবিটর (dual CYP 3A4/1A2 enzyme inhibitor)ফ্লুভোক্সামিন অর্থাৎ 50 মিলিগ্রাম দৈনিক 14 দিনের জন্য সিঙ্গল ওরাল ডোজ সহ 500 এমসিজি রোফ্লুমিলাস্ট ইনক্রিরাস 2% দেখা গেছে। এবং রোফ্লুমিলাস্টের Cmax এবং AUC-তে 156% এবং মেটাবোলাইট রোফ্লুমিলাস্ট এন-অক্সাইড Cmax এবং AUC-তে যথাক্রমে 210% হ্রাস এবং 52% বৃদ্ধি।

এনোক্সাসিন(Enoxacin): 16 জন সুস্থ স্বেচ্ছাসেবকের সমন্বয়ে একটি ওপেন-লেবেল ক্রসওভার স্টাডিতে, ডুয়াল সিওয়াইপি 3A4/1A2 এনজাইম ইনহিবিটর(dual CYP 3A4/1A2 enzyme inhibitor) এনোক্সাসিন অর্থাৎ 400 মিলিগ্রাম 12 দিনের জন্য প্রতিদিন দুবার এবং 500 mcg এর সিঙ্গল ওরাল ডোজ সহ রোমিলের ইনফ্লুয়েস্ট বৃদ্ধি পেয়েছে। রোফ্লুমিলাস্টের Cmax এবং AUC যথাক্রমে প্রায় 20% এবং 56%। মেটাবোলাইট রোফ্লুমিলাস্ট এন-অক্সাইড সিম্যাক্স 14% হ্রাস পাওয়া গেছে যখন বিপাকীয় রোফ্লুমিলাস্ট এন-অক্সাইড AUC 23% বৃদ্ধি পাওয়া গেছে।

সিমেটিডিন(Cimetidine): 16 জন সুস্থ স্বেচ্ছাসেবকের সমন্বয়ে একটি ওপেন-লেবেল ক্রসওভার স্টাডিতে, একটি ডুয়াল সিওয়াইপি 3A4/1A2 এনজাইম ইনহিবিটর সিমেটিডাইন অর্থাৎ 400 মিলিগ্রাম দিনে দুবার 7 দিনের জন্য কো-এডমিনিসট্রেশেনের সাথে 500 এমসিজির একক ডোজ মৌখিক রোফ্লুতে পরিণত হয়েছিল। রোফ্লুমিলাস্ট Cmax এবং AUC-তে প্রায় 46% এবং 85% বৃদ্ধি; এবং মেটাবোলাইট রোফ্লুমিলাস্ট এন-অক্সাইডের জন্য যথাক্রমে Cmax-এ প্রায় 4% হ্রাস এবং AUC-তে 27% বৃদ্ধি।

গেস্টোডিন এবং ইথিনাইল এস্ট্রাডিওল ধারণকারী ওরাল গর্ভনিরোধক(Oral Contraceptives containing Gestodene and Ethinyl Estradiol): 20 জন সুস্থ প্রাপ্তবয়স্ক স্বেচ্ছাসেবকের সমন্বয়ে একটি ওপেন-লেবেল ক্রসওভার স্টাডিতে, 500 mcg রোফ্লুমিলাস্টের একটি সিঙ্গল ওরাল ডোজ এবং একটি নির্দিষ্ট সংমিশ্রণ ওরাল গর্ভনিরোধকের বারবার ডোজ কো-এডমিনিসট্রেশেন। মিলিগ্রাম ইথিনাইল এস্ট্রাডিওল এবং 0.075 মিলিগ্রাম জেস্টোডিন স্থিতিশীল অবস্থায় রোফ্লুমিলাস্ট এবং মেটাবোলাইট রোফ্লুমিলাস্ট এন-অক্সাইডের Cmax যথাক্রমে 38% বৃদ্ধি এবং 12% হ্রাসের দিকে পরিচালিত করেছিল। রোফ্লুমিলাস্ট এবং মেটাবোলাইট রোফ্লুমিলাস্ট এন-অক্সাইড এউসি যথাক্রমে 51% এবং 14% বৃদ্ধি পাওয়া গেছে।

সিওয়াইপি এনজাইমের প্রবর্তক(Inducers of CYP enzymes): ​​রিফাম্পিসিন(Rifampicin): একটি ওপেন-লেবেলে, 15 সুস্থ স্বেচ্ছাসেবকের সমন্বয়ে তিন-পর্যায়ের, নির্দিষ্ট-সিকোয়েন্স স্টাডি, শক্তিশালী CYP3A4 এনজাইম ইনডুসার রিফাম্পিসিনের কো-এডমিনিসট্রেশেন অর্থাৎ 600 মিলিগ্রাম দিনে একবার বা 11 দিনের জন্য 500 mcg রোফ্লুমিলাস্টের ডোজ রোফ্লুমিলাস্টের Cmax এবং AUC যথাক্রমে প্রায় 68% এবং 79% হ্রাস পেয়েছে; এবং তারপরে রোফ্লুমিলাস্ট এন-অক্সাইড(N-oxide) Cmax প্রায় 30% বৃদ্ধি পেয়েছে এবং রোফ্লুমিলাস্ট এন-অক্সাইড AUC প্রায় 56% হ্রাস পেয়েছে।

রোফ্লুমিলাস্টের পার্শ্বপ্রতিক্রিয়া - Side Effects of Roflumilast in Bengali

রোফ্লুমিলাস্টের সাধারণ পার্শ্বপ্রতিক্রিয়াগুলির মধ্যে নিম্নলিখিতগুলি অন্তর্ভুক্ত রয়েছে:

• পিঠে ব্যথা(Back pain)
• পেশীর খিঁচুনি(Muscle spasm)
• ক্ষুধা কমে যাওয়া(Decrease in appetite)
• ডায়রিয়া(Diarrhea)
• বমি বমি ভাব(Nausea)
• মাথা ঘোরা(Dizziness)
• মাথাব্যথা(Headache)

নির্দিষ্ট জনসংখ্যার মধ্যে রোফ্লুমিলাস্ট ব্যবহার - Use of Roflumilast in Specific Populations in Bengali

গর্ভাবস্থা(Pregnancy)

গর্ভবতী মহিলাদের মধ্যে রোফ্লুমিলাস্টেরকোন ক্লিনিকাল গবেষণা পাওয়া যায়নি। প্রাণীর প্রজনন টক্সিসিটি গবেষণায়, অর্গানোজেনেসিসের সময়কালে গর্ভবতী ইঁদুর এবং খরগোশকে রোফ্লুমিলাস্ট দেওয়া হয়, যেখানে ভ্রূণের গঠনগত অস্বাভাবিকতা ছিল না। এই গবেষণায় রোফ্লুমিলাস্টের সর্বোচ্চ ডোজ যথাক্রমে প্রায় 30 এবং 26 বার পাওয়া গেছে। রোফ্লুমিলাস্ট ইমপ্লান্টেশন-পরবর্তী ক্ষয়ক্ষতি ইঁদুরের ডোজ যা MRHD এর প্রায় 10 গুণ বেশি বা সমান। রোফ্লুমিলাস্ট ইন্ডিউসড মৃত শিশুর জন্ম এবং ইঁদুরের কুকুরের কার্যকারিতা হ্রাস পেয়েছে যথাক্রমে প্রায় 16 এবং 49 বার, এমআরএইচডি এর সাথে সম্পর্কিত ডোজগুলিতে। রোফ্লুমিলাস্ট কুকুরের জন্মোত্তর বিকাশের উপর বিরূপ প্রভাব ফেলতে দেখা গেছে যখন গর্ভাবস্থায় এবং স্তন্যপান করানোর সময় ইঁদুরের 49 গুণ MRHD-এর সাথে মিল রেখে ড্যামগুলিকে রোলফুমিলাস্ট দিয়ে চিকিৎসা করা হয়েছিল। রোফ্লুমিলাস্ট সম্পর্কিত নির্দেশিত জনসংখ্যার জন্য বড় গর্ভপাত এবং প্রধান জন্মগত প্রভাবের পটভূমির ঝুঁকি অজানা।

নার্সিং মাদারস(Nursing Mothers)

ব্রেস্ট মিল্কে রোফ্লুমিলাস্টের উপস্থিতি, ব্রেস্ট মিল্ক খাওয়ানো শিশুর উপর প্রভাব বা দুধ নিঃসরণে প্রভাব সম্পর্কিত কোনও তথ্য পাওয়া যায়নি। রোফ্লুমিলাস্ট এবং এর মেটাবোলাইটগুলি ল্যাকটেটিং ইঁদুরের দুধে নির্গত হতে দেখা যায়। রোফ্লুমিলাস্ট এবং এর বিপাক স্তনের মানুষের দুধের নির্গমন সম্ভাব্য হতে পারে। অতএব, ল্যাকটেটিং মহিলাদের দ্বারা রোফ্লুমিলাস্ট ব্যবহার করা উচিত নয়।

পেডিয়াট্রিক ব্যবহার(Pediatric Use)

ক্রনিক অবস্ট্রাকটিভ পালমোনারি ডিজিজ(Chronic Obstructive Pulmonary Disease) সাধারণত শিশু রোগীদের মধ্যে ঘটে না। শিশু রোগীদের মধ্যে রোফ্লুমিলাস্টের নিরাপত্তা এবং কার্যকারিতা প্রতিষ্ঠিত হয়নি।

জেরিয়াট্রিক ব্যবহার(Geriatric Use)

আটটি নিয়ন্ত্রিত ক্লিনিকাল ট্রায়ালে 12 মাস পর্যন্ত রোফ্লুমিলাস্ট ওষুধ সেবনকারী 4438 জন ক্রনিক অবস্ট্রাকটিভ পালমোনারি ডিজিজের মধ্যে, 2022-এর বয়স 65 বছর এবং 471 জনের বয়স ছিল 75 বছর। এই পুরানো বিষয় এবং অল্প বয়স্ক বিষয়গুলির মধ্যে নিরাপত্তা বা কার্যকারিতার কোনও সামগ্রিক পার্থক্য পরিলক্ষিত হয়নি এবং অন্যান্য রিপোর্ট করা ক্লিনিকাল অভিজ্ঞতা বয়স্ক এবং অল্প বয়স্ক রোগীদের মধ্যে প্রতিক্রিয়াগুলির পার্থক্য চিহ্নিত করেনি। রোফ্লুমিলাস্টের উপলভ্য তথ্যের ভিত্তিতে, জেরিয়াট্রিক রোগীদের ক্ষেত্রে ডোজ সমন্বয়ের প্রয়োজন নেই।

রোফ্লুমিলাস্টের ওভারডোজ - Overdosage of Roflumilast in Bengali

রোফ্লুমিলাস্টের ওভারডোজ সনাক্তকরণ এবং চিকিৎসা সম্পর্কিত চিকিৎসা সম্পর্কে চিকিৎসককে জ্ঞানী এবং সতর্ক থাকতে হবে।

রোফ্লুমিলাস্টের সিঙ্গল ওরাল ডোজ গ্রহণ করার পরে কোন মৃত্যু ঘটেনি, যা ইঁদুর এবং মাইসের ক্ষেত্রে 5000 মিলিগ্রাম/কেজি পর্যন্ত। রোফ্লুমিলাস্ট ওষুধের অতিরিক্ত মাত্রার চিকিৎসার বিষয়ে নির্দিষ্ট তথ্য পাওয়া যায়। ক্রনিক হাঁপানিতে আক্রান্ত রোগীদের ক্ষেত্রে, ক্লিনিকাল অধ্যয়নের সময়, রোফ্লুমিলাস্ট প্রাপ্তবয়স্ক রোগীদের প্রায় 22 সপ্তাহ ধরে 200 মিলিগ্রাম/দিন পর্যন্ত ডোজ দেওয়া হয়েছিল। স্বল্পমেয়াদী ক্লিনিকাল স্টাডিতে, ক্লিনিক্যালভাবে গুরুত্বপূর্ণ প্রতিকূল অভিজ্ঞতা ছাড়াই প্রায় 7 দিনের জন্য রোগীদের জন্য 900 মিলিগ্রাম/দিন পর্যন্ত। অতিরিক্ত মাত্রার ক্ষেত্রে, একজনের কিছু স্বাভাবিক সহায়ক ব্যবস্থা গ্রহণ করা উচিত যেমন গ্যাস্ট্রোইনটেস্টাইনাল ট্র্যাক্ট থেকে শোষিত উপাদান অপসারণ, ক্লিনিকাল পর্যবেক্ষণ নিয়োগ করা এবং প্রয়োজনে সহায়ক থেরাপি চালু করা। পোস্ট-মার্কেটিং অভিজ্ঞতার বেশিরভাগ ওভারডোজ রিপোর্টে কোন প্রতিকূল অভিজ্ঞতা পরিলক্ষিত হয়নি এবং রিপোর্ট করা হয়নি। প্রায়শই ঘটতে থাকা প্রতিকূল অভিজ্ঞতাগুলি রোফ্লুমিলাস্টের সুরক্ষা প্রোফাইলের সাথে সামঞ্জস্যপূর্ণ বলে প্রমাণিত হয়েছে যার মধ্যে রয়েছে তৃষ্ণা, মাথাব্যথা, বমি, পেটে ব্যথা, তন্দ্রা (somnolence)এবং সাইকোমোটর হাইপারঅ্যাকটিভিটি(psychomotor hyperactivity)। পেরিটোনিয়াল ডায়ালাইসিস বা হেমোডায়ালাইসিস দ্বারা রোফ্লুমিলাস্ট ড্রাগটি অপসারণ করা যায় কিনা তা জানা নেই।

রোফ্লুমিলাস্টের ক্লিনিকাল ফার্মাকোলজি - Clinical Pharmacology of Roflumilast in Bengali

ফার্মাকোডাইনামিক্স(Pharmacodynamics)

ক্রনিক অবস্ট্রাকটিভ পালমোনারি ডিজিজ রোগীদের ক্ষেত্রে, রোফ্লুমিলাস্ট 500 mcg ওরাল দিয়ে দিনে একবার চার সপ্তাহের চিকিৎসায় স্পুটাম নিউট্রোফিল(sputum neutrophils এবং ইওসিনোফিল যথাক্রমে প্রায় 31% এবং 42% হ্রাস পেয়েছে। স্বাস্থ্যকর স্বেচ্ছাসেবকদের সমন্বয়ে গঠিত একটি ফার্মাকোডাইনামিক গবেষণায়, রোফ্লুমিলাস্ট 500 mcg দিনে একবার ব্রোঙ্কোয়ালভিওলার ল্যাভেজ ফ্লুইডে(bronchoalveolar lavage fluid) পাওয়া নিউট্রোফিল(neutrophils) এবং ইওসিনোফিল(eosinophils) কমিয়েছে, মোট কোষের সংখ্যা, তার পরে সেগমেন্টাল পালমোনারি লাইপোপলিস্যাকারাইডও (segmental pulmonary lipopolysaccharide)এলপিএস নামে পরিচিত এবং চ্যালেঞ্জ %73, %73 %, যথাক্রমে। এই ফলাফলগুলির ক্লিনিকাল গুরুত্ব অজানা।

ফার্মাকোকিনেটিক্স(Pharmacokinetics)

• শোষণ(Absorption)

500 mcg ওরাল ডোজের পরে রোফ্লুমিলাস্টের পরম জৈব উপলভ্যতা প্রায় 80% পাওয়া যায়। রোফ্লুমিলাস্টের সর্বাধিক প্লাজমা ঘনত্ব (Cmax) সাধারণত প্রায় এক ঘন্টা পরে ঘটে অর্থাৎ রোজা অবস্থায় 0.5 থেকে 2 ঘন্টার মধ্যে থাকে যখন মালভূমির মতো মেটাবোলাইট এন-অক্সাইডের সর্বোচ্চ ঘনত্ব প্রায় 8 ঘন্টার মধ্যে পৌঁছে যায় অর্থাৎ 4 থেকে। 13 ঘন্টা পর্যন্ত। এটি দেখা গেছে যে রোফ্লুমিলাস্টের মোট ওষুধ শোষণের উপর খাবারের কোন প্রভাব নেই, তবে এটি রোফ্লুমিলাস্টের সর্বাধিক ঘনত্ব (Tmax) পর্যন্ত প্রায় এক ঘন্টা বিলম্বিত করে এবং Cmax প্রায় 40% কমিয়ে দেয়, তবে, বিপাকীয় রোফ্লুমিলাস্টের Tmax এবং Cmax এন- অক্সাইড অপ্রভাবিত পাওয়া যায়। একটি ইন ভিট্রো গবেষণায় দেখা গেছে যে রোফ্লুমিলাস্ট এবং মেটাবোলাইট রোফ্লুমিলাস্ট এন-অক্সাইড পি-জিপি ট্রান্সপোর্টারকে বাধা দেয় না।

• বিতরণ(Distribution)

রোফ্লুমিলাস্ট এবং এর মেটাবোলাইট এন-অক্সাইডের প্লাজমা প্রোটিন বাইন্ডিং যথাক্রমে প্রায় 99% এবং 97% পাওয়া যায়। সিঙ্গল-ডোজ 500 mcg রোফ্লুমিলাস্টের বিতরণের পরিমাণ প্রায় 2.9 L/kg পাওয়া গেছে। রেডিওলেবেলযুক্ত রোফ্লুমিলাস্ট সহ ইঁদুরের উপর প্রাণীর গবেষণা ব্লাড-ব্রেনের বাধা জুড়ে কম অনুপ্রবেশ নির্দেশ করে।

• মেটাবলিজম(Metabolism)

রোফ্লুমিলাস্ট ফেজ I অর্থাৎ সাইটোক্রোম P450 এবং ফেজ II অর্থাৎ কনজুগেশন প্রতিক্রিয়ার মাধ্যমে ব্যাপকভাবে বিপাকিত হতে দেখা গেছে। এন-অক্সাইড মেটাবোলাইটই একমাত্র প্রধান বিপাক যা মানুষের রক্তরসে পরিলক্ষিত হয়েছে। একসাথে, রোফ্লুমিলাস্ট এবং মেটাবোলাইট রোফ্লুমিলাস্ট এন-অক্সাইড প্লাজমাতে পরিচালিত মোট ডোজের সংখ্যাগরিষ্ঠ (87.5%) জন্য দায়ী। প্রস্রাবে, রোফ্লুমিলাস্ট সনাক্ত করা যায় নি যখন রোফ্লুমিলাস্ট এন-অক্সাইড শুধুমাত্র একটি ট্রেস মেটাবোলাইট হিসাবে পাওয়া যায় অর্থাৎ 1% এর কম। অন্যান্য সংযোজিত বিপাকীয় উদাহরণ: রোফ্লুমিলাস্ট এন-অক্সাইড গ্লুকুরোনাইড এবং 4-অ্যামিনো-3,5-ডিক্লোরোপাইরিডিন এন-অক্সাইড প্রস্রাবে সনাক্ত করা হয়েছিল। যদিও রোফ্লুমিলাস্টকে ভিট্রোতে PDE4 এনজাইম প্রতিরোধে রোফ্লুমিলাস্ট এন-অক্সাইডের চেয়ে 3 গুণ বেশি শক্তিশালী বলা হয়, তবে মেটাবোলাইট রোফ্লুমিলাস্ট এন-অক্সাইডের প্লাজমা AUC বক্ররেখার নীচে প্লাজমা ক্ষেত্রফলের তুলনায় প্রায় দশ গুণ বেশি পাওয়া গেছে। রোফ্লুমিলাস্টের। ইন-ভিট্রো স্টাডিজ এবং ক্লিনিক্যাল ড্রাগ-ড্রাগ ইন্টারঅ্যাকশন স্টাডিতে পরামর্শ দেওয়া হয়েছে যে রোফ্লুমিলাস্টের এন-অক্সাইড মেটাবোলাইটে বায়োট্রান্সফরমেশন এনজাইম যেমন CYP1A2 এবং CYP3A4 দ্বারা মধ্যস্থতা করেছিল। মানব লিভারের মাইক্রোসোমগুলিতে আরও ইনভিট্রো ফলাফলের উপর ভিত্তি করে, এটি পাওয়া যায় যে রোফ্লুমিলাস্ট এবং বিপাকীয় রোফ্লুমিলাস্ট এন-অক্সাইডের থেরাপিউটিক প্লাজমা ঘনত্ব CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C2, CYP23, CYP2C13, CYP2C9, CYP2C23, CYP26, বা CYP4A9/11 এনজাইম। অতএব, এটা বোঝা যায় যে P450 এনজাইম দ্বারা বিপাককৃত পদার্থের সাথে প্রাসঙ্গিক ইন্টারেকশন হওয়ার সম্ভাবনা কম। এছাড়াও, ইন-ভিট্রো স্টাডিতে এটি প্রমাণিত হয়েছিল যে CYP 1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, বা CYP3A4/5 এর কোনো আনয়ন নেই এবং রোফ্লুমিলাস্ট দ্বারা শুধুমাত্র CYP2B6 এনজাইমের একটি দুর্বল ইন্ডাক্সন।

• নির্মূল(Elimination)

শিরায় রোফ্লুমিলাস্টের স্বল্প-মেয়াদী আধানের পরে প্লাজমা ক্লিয়ারেন্স গড়ে প্রায় 9.6 এল/ঘণ্টা হয়। রোফ্লুমিলাস্টের ওরাল ডোজের পরে, রোফ্লুমিলাস্টের মধ্যম প্লাজমা কার্যকর হাফ-লাইফ এবং এর বিপাকীয় এন-অক্সাইড প্রায় 17 পাওয়া গেছে। এবং যথাক্রমে 30 ঘন্টা। রোফ্লুমিলাস্ট এবং এর এন-অক্সাইড মেটাবোলাইটের স্টেডি-স্টেট প্লাজমা ঘনত্ব রোফ্লুমিলাস্টের জন্য প্রায় চার দিন এবং রোফ্লুমিলাস্ট এন-অক্সাইডের জন্য ছয় দিন পরে দিনে একবার ডোজ করার পরে পৌঁছেছিল। রেডিওলেবেলযুক্ত রোফ্লুমিলাস্টের শিরায় বা ওরাল এডমিনিসট্রেশেনের পরে, প্রায় 70% তেজস্ক্রিয়তা প্রস্রাবে পুনরুদ্ধার করা হয়েছে।

রোফ্লুমিলাস্টের ক্লিনিকাল স্টাডিজ - Clinical Studies of Roflumilast in Bengali

নীচে উল্লিখিত ওষুধ রোফ্লুমিলাস্টের কিছু ক্লিনিকাল গবেষণা রয়েছে:

• Facius A, Marostica E, Gardiner P, Watz H, Lahu G. দ্য ফার্মাকোকিনেটিক এবং ফার্মাকোডাইনামিক মডেলিং সিওপিডি রোগীদের মধ্যে রফ্লুমিলাস্টের বিকল্প আপ-টাইট্রেশন রেজিমেনগুলির সহনশীলতার বৈশিষ্ট্য। ক্লিন ফার্মাকোকিনেট। 2018 আগস্ট;57(8):1029-1038।
• মার্টিনেজ এফজে, রাবে কেএফ, ইত্যাদি। গুরুতর সিওপিডিতে রোফ্লুমিলাস্টের প্রতিক্রিয়ার নির্ধারক। দুটি র্যান্ডমাইজড ট্রায়ালের পুলড বিশ্লেষণ। আমি জে রেসপির ক্রিট কেয়ার মেড। 2018 নভেম্বর 15;198(10):1268-1278।
• Rabe KF, Calverley PMA, Martinez FJ, Fabbri LM. গুরুতর দীর্ঘস্থায়ী অবস্ট্রাকটিভ পালমোনারি রোগ এবং হাসপাতালে ভর্তির ইতিহাস সহ রোগীদের মধ্যে রোফ্লুমিলাস্টের প্রভাব। Eur Respir J. 2017 জুলাই 5;50(1)। pii: 1700158।
• Calverley PM, at.al. সংমিশ্রণ থেরাপির দ্বারা অনিয়ন্ত্রিত গুরুতর সিওপিডি রোগীদের মধ্যে তীব্রতার উপর রোফ্লুমিলাস্টের প্রভাব: একটি মাল্টিসেন্টার এলোমেলো নিয়ন্ত্রিত ট্রায়াল। ল্যানসেট। 2015 মার্চ 7;385(9971):857-66।
• মার্টিনেজ FJ, Fabbri LM, et.al. রফ্লুমিলাস্ট ওষুধ কি গুরুতর দীর্ঘস্থায়ী অবস্ট্রাকটিভ পালমোনারি রোগের রোগীদের শ্বাস-প্রশ্বাসের সংমিশ্রণ থেরাপির দ্বারা নিয়ন্ত্রিত না হয়ে তীব্রতা হ্রাস করে? . Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2012;7:375-82।

• Thappali SR, Varanasi KV, Veeraraghavan S, Vakkalanka SK, Mukkanti K: Simultaneous quantitation of IC87114, roflumilast and its active metabolite roflumilast N-oxide in plasma by LC-MS/MS: application for a pharmacokinetic study. J Mass Spectrom. 2012 Dec;47(12):1612-9.
• Giembycz MA, Field SK: Roflumilast: first phosphodiesterase 4 inhibitor approved for treatment of COPD. Drug Des Devel Ther. 2010 Jul 21;4:147-58
• FDA Approved Drug Products: Roflumilast (roflumilast) tablets for oral use
• FDA Approved Drug Products: Zoryve (roflumilast) cream for topical use
• Arcutis Biotherapeutics: FDA Approves Arcutis' ZORYVE™ Roflumilast Cream of 0.3% strength for the Treatment of Plaque Psoriasis in Individuals Age 12 and Older.
• Meyers JA, Taverna J, Chaves J, Makkinje A, Lerner A: Phosphodiesterase 4 inhibitors augment levels of glucocorticoid receptor in B cell chronic lymphocytic leukemia but not in normal circulating hematopoietic cells. Clin Cancer Res. 2007 Aug 15;13(16):4920-7.
• Sanz MJ, Cortijo J, Taha MA, Cerda-Nicolas M, Schatton E, Burgbacher B, Klar J, Tenor H, Schudt C, Issekutz AC, Hatzelmann A, Morcillo EJ: Roflumilast inhibits expression of adhesion molecules ,leukocyte-endothelial cell interactions, and microvascular permeability. Br J Pharmacol. 2007 Oct;152(4):481-92. Epub 2007 Aug 20.
• Leung B, Black PN, et.al: Phosphodiesterase 4 inhibitors for chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev. 2011 May 11;(5):CD002309.
• Verhoosel RM, Sterk PJ, et.al: Reduction in sputum neutrophil and eosinophil numbers by the PDE4 inhibitor roflumilast in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Thorax. 2007 Dec;62(12):1081-7. Epub 2007 Jun 15.