सिरोलिमस

सिरोलिमस के प्रशासन की विधि - Method of Administration of Sirolimus in hindi

• कॉर्डोमा, उन्नत (Chordoma, Advanced)

उन्नत चरण में कॉर्डोमा को 2 मिलीग्राम की दैनिक खुराक पर मौखिक सिरोलिमस के साथ प्रबंधित किया जा सकता है, जिसे 15 और 20 एनजी/एमएल के बीच चिकित्सीय गर्त स्तर को बनाए रखने के लिए समायोजित किया जाना चाहिए। इस उपचार को आम तौर पर इमैटिनिब के साथ जोड़ा जाता है और रोग बढ़ने तक या अस्वीकार्य विषाक्तता होने तक जारी रखा जाता है।

• Graft-versus-Host Disease

Graft-versus-Host Disease Prevention

सिरोलिमस, अन्य प्रतिरक्षादमनकारी उपचारों के साथ संयोजन में, अक्सर ग्राफ्ट-बनाम-होस्ट रोग को रोकने के लिए उपयोग किया जाता है। अनुशंसित मौखिक खुराक प्रतिदिन एक बार 2 मिलीग्राम है, आमतौर पर एलोजेनिक हेमेटोपोएटिक सेल प्रत्यारोपण से तीन दिन पहले शुरू की जाती है। ग्राफ्ट-बनाम-होस्ट रोग की अनुपस्थिति के आधार पर, दिन 150 तक तीन और बारह एनजी/एमएल के बीच गर्त स्तर को लक्षित किया जाता है, इसके बाद दिन 180 या यहां तक ​​कि 365 दिन तक एक कम करने वाला आहार होता है। एक अन्य विकल्प में 12 मिलीग्राम लोडिंग खुराक, उसके बाद प्रतिदिन 4 मिलीग्राम शामिल है। बाद वाली रणनीति को अक्सर टैक्रोलिमस और मेथोट्रेक्सेट के साथ जोड़ा जाता है और 6 से 9 महीनों के बाद इसे कम करने की आवश्यकता होती है।

Graft-versus-Host Disease Acute Treatment

नए निदान किए गए मानक-जोखिम वाले तीव्र ग्राफ्ट-बनाम-होस्ट रोग के लिए, सलूशन होने तक दस से चौदह एनजी/एमएल के बीच लक्ष्य गर्त स्तर को बनाए रखने के लिए रखरखाव खुराक के बाद 6 मिलीग्राम की लोडिंग खुराक दी जाती है। एक बार जब तीव्र GVHD ठीक हो जाता है, तो खुराक को कम से कम 56 दिन तक 5 से 10 एनजी/एमएल का लक्ष्य प्राप्त करने के लिए शीर्षक दिया जाता है, और बाद में 56 दिन से तीसरे महीने तक बंद करने के लिए कम किया जाता है। दुर्दम्य acute GVHD के लिए, 4 की एक मौखिक खुराक से 5 मिलीग्राम/एम2 प्रतिदिन 14 दिनों तक दिया जाता है।

ग्राफ्ट-बनाम-होस्ट रोग जीर्ण उपचार (Graft-versus-Host Disease Chronic Treatment)

ग्राफ्ट-बनाम-होस्ट रोग के दीर्घकालिक उपचार के संदर्भ में, 6 मिलीग्राम की लोडिंग खुराक के बाद दो मिलीग्राम की दैनिक रखरखाव खुराक दी जाती है, जिसका लक्ष्य गर्त स्तर 7 और 12 एनजी/एमएल के बीच होता है। यह नियम आम तौर पर 6 से 9 महीने तक जारी रहता है।

• हृदय प्रत्यारोपण, अस्वीकृति की रोकथाम और एलोग्राफ़्ट वास्कुलोपैथी (Heart Transplantation, Prophylaxis of Rejection and Allograft Vasculopathy)

अस्वीकृति और एलोग्राफ़्ट वास्कुलोपैथी के प्रोफिलैक्सिस के लिए हृदय प्रत्यारोपण में सिरोलिमस का उपयोग, भले ही ऑफ-लेबल हो, अत्यधिक व्यक्तिगत खुराक की आवश्यकता होती है। प्रतिकूल प्रभावों को कम करने के लिए आमतौर पर प्रत्यारोपण के बाद 30 दिनों के भीतर इसे टाला जाता है। नियोजित रणनीति के आधार पर, सिरोलिमस की शुरुआत में कैल्सीनुरिन अवरोधकों को कम करना या उन्हें पूरी तरह से टालना शामिल हो सकता है। खुराक और लक्ष्य गर्त सांद्रता अलग-अलग होती हैं और इन्हें संस्थागत प्रोटोकॉल द्वारा निर्देशित किया जाना चाहिए।

• किडनी प्रत्यारोपण, अस्वीकृति प्रोफिलैक्सिस (Kidney Transplantation, Rejection Prophylaxis)

अस्वीकृति प्रोफिलैक्सिस के लिए किडनी प्रत्यारोपण में सिरोलिमस के उपयोग के लिए रोगी की विशेषताओं पर सावधानीपूर्वक विचार करने की आवश्यकता होती है। हाइपरलिपिडेमिया, उच्च सीरम क्रिएटिनिन, या महत्वपूर्ण प्रोटीनुरिया जैसी विशिष्ट स्थितियों वाले रोगियों में इसे आमतौर पर टाला जाता है। खुराक की रणनीतियाँ प्रत्यारोपण के समय, परख विधि और समवर्ती उपचारों के आधार पर तैयार की जाती हैं। उपलब्ध साहित्य के आधार पर खुराक देने के नियमों के उदाहरण निम्नलिखित हैं:

• कैल्सीनुरिन अवरोधक न्यूनीकरण (Calcineurin Inhibitor Minimization)

पहले दिन 6 मिलीग्राम की प्रारंभिक लोडिंग खुराक के बाद, 2 मिलीग्राम की दैनिक रखरखाव खुराक कैल्सीनुरिन अवरोधक और "mTOR Inhibitors" या "mTOR Kinase Inhibitors" के संयोजन में दी जाती है। खुराक को 3 और 8 एनजी/एमएल के बीच गर्त सांद्रता बनाए रखने के लिए समायोजित किया जाता है।

• कैल्सीनुरिन अवरोधक से बचाव (Calcineurin Inhibitor Avoidance)

इस दृष्टिकोण के लिए, अंतिम कैल्सीनुरिन अवरोधक खुराक के बाद 4 से 24 घंटों के भीतर 12 से 15 मिलीग्राम की लोडिंग खुराक दी जाती है, इसके बाद 4 से 8 मिलीग्राम की दैनिक खुराक दी जाती है। इस आहार को 8 और 12 एनजी/एमएल के बीच गर्त सांद्रता बनाए रखने के लक्ष्य के साथ सहायक एजेंटों और "mTOR Inhibitors" या "mTOR Kinase Inhibitors" के साथ जोड़ा गया है।

• लिवर प्रत्यारोपण, अस्वीकृति प्रोफिलैक्सिस (Liver Transplantation, Rejection Prophylaxis)

अस्वीकृति प्रोफिलैक्सिस के लिए यकृत प्रत्यारोपण में सिरोलिमस का ऑफ-लेबल उपयोग उन रणनीतियों द्वारा निर्देशित होता है जो कैल्सीनुरिन अवरोधकों को कम करते हैं या उनसे बचते हैं। यकृत धमनी घनास्त्रता के जोखिम को कम करने के लिए सिरोलिमस की शुरुआत आमतौर पर प्रत्यारोपण के 30 दिनों से अधिक समय बाद तक स्थगित कर दी जाती है। अन्य प्रत्यारोपण परिदृश्यों के समान, खुराक और लक्ष्य गर्त सांद्रता को अत्यधिक वैयक्तिकृत किया जाना चाहिए।

• कैल्सीनुरिन अवरोधक न्यूनीकरण (Calcineurin Inhibitor Minimization)

2 मिलीग्राम सिरोलिमस की दैनिक खुराक का उपयोग कैल्सीनुरिन अवरोधक के साथ, " mTOR Inhibitors" या " mTOR Kinase Inhibitors" के साथ या उसके बिना किया जाता है। सिरोलिमस शुरू करने पर कैल्सीनुरिन अवरोधक की खुराक 50% कम हो जाती है। सिरोलिमस खुराक को 4 और 10 एनजी/एमएल के बीच लक्ष्य गर्त सांद्रता बनाए रखने के लिए समायोजित किया जाता है।

• कैल्सीनुरिन अवरोधक से बचाव (Calcineurin Inhibitor Avoidance)

ऐसे मामलों में जहां कैल्सीनुरिन अवरोधकों से बचा जाता है, 2 से 4 मिलीग्राम सिरोलिमस की प्रारंभिक दैनिक खुराक को "mTOR Inhibitors" या "mTOR Kinase Inhibitors" के साथ या उसके बिना, माइकोफेनोलिक एसिड डेरिवेटिव के साथ जोड़ा जाता है। सिरोलिमस आमतौर पर अंतिम कैल्सीनुरिन अवरोधक खुराक के 24 घंटों के भीतर शुरू किया जाता है। लक्ष्य सिरोलिमस गर्त सांद्रता को 5 और 10 एनजी/एमएल के बीच बनाए रखना है।

• फेफड़े का प्रत्यारोपण, अस्वीकृति प्रोफिलैक्सिस (Lung Transplantation, Rejection Prophylaxis)

अस्वीकृति प्रोफिलैक्सिस के लिए फेफड़े के प्रत्यारोपण में सिरोलिमस का उपयोग ऑफ-लेबल है और रोगी की सुरक्षा सुनिश्चित करने के लिए विशेष विचार की आवश्यकता होती है। संभावित जटिलताओं से बचने के लिए ब्रोन्कियल एनास्टोमोसिस पूरी तरह से ठीक होने तक (लगभग 90 दिन) तक सिरोलिमस की शुरुआत में देरी की जाती है। खुराक की रणनीतियाँ व्यक्ति की परिस्थितियों को ध्यान में रखनी चाहिए।

• कैल्सीनुरिन अवरोधक न्यूनीकरण (Calcineurin Inhibitor Minimization)

1 से 2 मिलीग्राम सिरोलिमस की एक मौखिक दैनिक खुराक को "एमटीओआर इनहिबिटर" या "एमटीओआर किनेज़ इनहिबिटर" के साथ या उसके बिना, कैल्सीनुरिन अवरोधक के साथ जोड़ा जाता है। सिरोलिमस शुरू करने के बाद कैल्सीनुरिन अवरोधक की खुराक कम कर दी जाती है। सिरोलिमस खुराक समायोजन 6 और 10 एनजी/एमएल के बीच लक्ष्य गर्त सांद्रता बनाए रखने के लिए किया जाता है।

• Lymphangioleiomyomatosis

लिम्फैंगियोलेयोमायोमैटोसिस के लिए, 2 मिलीग्राम सिरोलिमस की प्रारंभिक मौखिक खुराक प्रतिदिन एक बार दी जाती है। पहली गर्त सांद्रता का आकलन 10 और 21 दिनों के बीच किया जाता है, और खुराक को 5 से 15 एनजी/एमएल की लक्ष्य सांद्रता बनाए रखने के लिए समायोजित किया जाता है।

• Renal Angiomyolipoma

सिरोलिमस का उपयोग रीनल एंजियोमायोलिपोमा के उपचार में ऑफ-लेबल किया जाता है। प्रारंभिक खुराक शरीर की सतह क्षेत्र (0.5 मिलीग्राम/एम2) द्वारा निर्धारित की जाती है, इसके बाद 3 से 6 एनजी/एमएल के लक्ष्य गर्त स्तर को प्राप्त करने के लिए अनुमापन किया जाता है। यदि 2 महीने में घाव के व्यास में अपर्याप्त कमी होती है, तो इसे 6 से 10 एनजी/एमएल के लक्ष्य गर्त स्तर तक बढ़ाया जा सकता है। उपचार आमतौर पर 2 साल तक चलता है।

सिरोलिमस के खुराक प्रपत्र - Dosage Forms of Sirolimus in hindi

मौखिक गोलियाँ, मौखिक सलूशन

• गुर्दे के रोगियों में खुराक समायोजन (Dosage Adjustments in Kidney Patients):

गुर्दे की हानि के मामलों में सिरोलिमस के फार्माकोकाइनेटिक्स की समझ को व्यापक रूप से परिभाषित नहीं किया गया है।

• हेपेटिक हानि वाले मरीजों में खुराक समायोजन (Dosage Adjustments in Hepatic Impairment Patients):

लोडिंग खुराक: खुराक में कोई बदलाव की आवश्यकता नहीं है।

निरंतर खुराक:

हल्के से मध्यम हानि वाले व्यक्तियों के लिए (Child-Pugh classes A and B): नियमित खुराक लगभग 33% कम करें।

गंभीर हानि वाले व्यक्तियों के लिए (Child-Pugh class C): नियमित खुराक लगभग 50% कम करें।

• बाल रोगियों में खुराक समायोजन (Dosage Adjustments in Pediatric Patients):

हृदय प्रत्यारोपण, गुर्दे के प्रत्यारोपण और संवहनी विसंगतियों/ट्यूमर के लिए सिरोलिमस खुराक दिशानिर्देश (Sirolimus Dosage Guidelines for Heart Transplantation, Renal Transplantation, and Vascular Anomalies/Tumors):

हृदय प्रत्यारोपण (Heart Transplantation):

• बच्चों और किशोरों के लिए सीमित डेटा उपलब्ध है।
• आमतौर पर प्रथम-पंक्ति चिकित्सा के रूप में उपयोग नहीं किया जाता है; इसे अक्सर साइक्लोस्पोरिन या टैक्रोलिमस के साथ संयोजन में एक वैकल्पिक इम्यूनोसप्रेसेन्ट के रूप में माना जाता है।
• लोडिंग खुराक: पहले दिन 3 मिलीग्राम/एम2।
• रखरखाव खुराक: सीरम गर्त सांद्रता के आधार पर समायोजित, 4-12 एनजी/एमएल की लक्ष्य सीमा के लिए लक्ष्य। कुछ परीक्षण 4-10 एनजी/एमएल की निचली लक्ष्य सीमा का सुझाव देते हैं। बच्चों के लिए विशिष्ट रखरखाव खुराक की व्यापक रूप से रिपोर्ट नहीं की गई है।
• 40 किलोग्राम वजन वाले किशोरों के लिए वैकल्पिक निश्चित खुराक: लोडिंग खुराक: 1 दिन पर 6 मिलीग्राम; रखरखाव: प्रतिदिन एक बार 2 मिलीग्राम। प्रारंभिक उच्च लक्ष्यों के लिए समायोजन और उसके बाद कटौती पर विचार करें।

वृक्क प्रत्यारोपण, अंग अस्वीकृति की रोकथाम (कम से मध्यम प्रतिरक्षा जोखिम) (Renal Transplantation, Prophylaxis of Organ Rejection (Low to Moderate Immunologic Risk)):

• स्थिर ग्राफ्ट फ़ंक्शन के साथ टैक्रोलिमस से रूपांतरण।
• बच्चों और किशोरों के लिए सीमित डेटा उपलब्ध है।
• प्रारंभिक रखरखाव खुराक: 3 मिलीग्राम/एम2/दिन हर 12 घंटे में विभाजित; लक्ष्य सिरोलिमस सीरम गर्त सांद्रता के लिए समायोजित करें।
• निर्माता की सिफारिशें वजन के आधार पर भिन्न होती हैं: लोडिंग और रखरखाव की खुराक तदनुसार प्रदान की जाती है।
• लक्ष्य सीमा के भीतर वांछित गर्त सांद्रता बनाए रखने के आधार पर खुराक समायोजन (अधिकतम दैनिक खुराक: 40 मिलीग्राम/दिन)।

साइक्लोस्पोरिन की वापसी के बाद रखरखाव थेरेपी (Maintenance Therapy after Withdrawal of Cyclosporine):

• कम से मध्यम जोखिम वाले रोगियों में 2-4 महीने के लिए संयुक्त चिकित्सा के बाद साइक्लोस्पोरिन को बंद करने पर विचार करें।
• साइक्लोस्पोरिन को 4-8 सप्ताह में धीरे-धीरे बंद करें।
• साइक्लोस्पोरिन के चयापचय अवरोध को हटाने और निरंतर प्रतिरक्षादमनकारी प्रभावों को सुनिश्चित करने के कारण सिरोलिमस खुराक (चार गुना तक) में वृद्धि की आशा करें।

Vascular Anomalies/Tumors (Refractory):

• शिशुओं ≥7 ​​महीने, बच्चों और किशोरों ≤14 वर्ष के लिए सीमित डेटा उपलब्ध है।
• मौखिक सलूशन: 0.8 मिलीग्राम/एम2 की प्रारंभिक खुराक दिन में दो बार (लगभग हर 12 घंटे में)।
• 10-15 एनजी/एमएल की सीरम गर्त सांद्रता प्राप्त करने के लिए टाइट्रेट करें।
• पायलट केस श्रृंखला के आधार पर प्रतिक्रिया समय लगभग 25 दिन (सीमा: 8-65 दिन) था।

सिरोलिमस का उपयोग करने के लिए चेतावनियाँ और सावधानियां - Warnings and Precautions for using Sirolimus in hindi

उपचार करने वाले चिकित्सक को रोगी की बारीकी से निगरानी करनी चाहिए और फार्माकोविजिलेंस को निम्नानुसार बनाए रखना चाहिए:

संक्रमण और संभावित लिंफोमा विकास के प्रति संवेदनशीलता में वृद्धि (Increased Susceptibility to Infection and Potential Lymphoma Development)

संक्रमण के प्रति संवेदनशीलता में वृद्धि और लिंफोमा का खतरा:

इम्यूनोसप्रेशन संक्रमण के प्रति संवेदनशीलता और लिंफोमा और अन्य घातक बीमारियों, विशेष रूप से त्वचा से संबंधित बीमारियों की संभावना को बढ़ा सकता है। अध्ययन 1 और 2 में, सिरोलिमस-उपचारित रोगियों में लिंफोमा/लिम्फोप्रोलिफेरेटिव रोग दर 0.7-3.2% देखी गई, जबकि एज़ैथियोप्रिन और प्लेसीबो नियंत्रण में 0.6-0.8% थी। प्रतिरक्षा प्रणाली के अत्यधिक दमन से संक्रमण की संभावना बढ़ सकती है, जिसमें तपेदिक, घातक संक्रमण और सेप्सिस जैसे गंभीर संक्रमण शामिल हैं। केवल इम्यूनोस्प्रेसिव थेरेपी और प्रत्यारोपण रोगी प्रबंधन में अनुभवी चिकित्सकों को गुर्दे के प्रत्यारोपण रोगियों में अंग अस्वीकृति प्रोफिलैक्सिस के लिए सिरोलिमस का उपयोग करना चाहिए। सिरोलिमस पर रोगियों के प्रबंधन के लिए पर्याप्त चिकित्सा संसाधन और प्रयोगशाला सहायता उपलब्ध होनी चाहिए।

लिवर प्रत्यारोपण में अत्यधिक मृत्यु दर, ग्राफ्ट हानि, और हेपेटिक धमनी घनास्त्रता (Excess Mortality, Graft Loss, and Hepatic Artery Thrombosis in Liver Transplantation):

लीवर प्रत्यारोपण के रोगियों में सिरोलिमस की सुरक्षा और प्रभावशीलता स्थापित नहीं की गई है, इसलिए इस संदर्भ में इसके उपयोग की अनुशंसा नहीं की जाती है। सिरोलिमस से उपचारित यकृत प्रत्यारोपण के रोगियों से जुड़े अध्ययनों में प्रतिकूल परिणाम सामने आए हैं, जिनमें उच्च मृत्यु दर, ग्राफ्ट हानि और यकृत धमनी घनास्त्रता शामिल हैं।

अतिसंवेदनशीलता प्रतिक्रियाएं (Hypersensitivity Reactions):

सिरोलिमस प्रशासन अतिसंवेदनशीलता प्रतिक्रियाओं से जुड़ा हुआ है, जिसमें एनाफिलेक्टिक/एनाफिलेक्टॉइड प्रतिक्रियाएं, एंजियोएडेमा, एक्सफ़ोलीएटिव डर्मेटाइटिस और अतिसंवेदनशीलता वास्कुलिटिस शामिल हैं।

एंजियोएडेमा और एसीई इनहिबिटर्स के साथ इंटरेक्शन (Angioedema and Interaction with ACE Inhibitors):

सिरोलिमस को एंजियोएडेमा से जोड़ा गया है, और एंजियोएडेमा पैदा करने वाली दवाओं जैसे एंजियोटेंसिन-कनवर्टिंग एंजाइम (ACE) अवरोधकों के साथ इसके सहवर्ती उपयोग से जोखिम बढ़ सकता है। ऊंचा सिरोलिमस स्तर, चाहे ACE अवरोधकों के साथ या उसके बिना, एंजियोएडेमा को भी प्रबल कर सकता है।

द्रव संचय और घाव भरने में हानि (Fluid Accumulation and Impairment of Wound Healing):

घाव भरने में देरी की रिपोर्ट, जिसमें लिम्फोसेले और घाव का सड़ना भी शामिल है, सिरोलिमस के उपयोग से जुड़ी हुई है। एंजियोजेनेसिस और संवहनी पारगम्यता से संबंधित विकास कारकों का अवरोध इस घटना में योगदान कर सकता है।

हाइपरलिपिडिमिया और हृदय संबंधी जोखिम (Hyperlipidemia and Cardiovascular Risks):

सिरोलिमस उपचार को बढ़े हुए सीरम कोलेस्ट्रॉल और ट्राइग्लिसराइड्स से जोड़ा गया है, जिसके लिए अक्सर लिपिड-कम करने वाले हस्तक्षेप की आवश्यकता होती है। सिरोलिमस प्लस साइक्लोस्पोरिन लेने वाले मरीजों को ऊंचे लिपिड स्तर के कारण अक्सर एंटी-लिपिड थेरेपी की आवश्यकता होती है।

गुर्दे के कार्य में गिरावट (Renal Function Decline):

सिरोलिमस-साइक्लोस्पोरिन सह-प्रशासन के दौरान गुर्दे के कार्य की नियमित निगरानी की सलाह दी जाती है। इस संयोजन के लंबे समय तक उपयोग से गुर्दे की कार्यप्रणाली में गिरावट देखी गई है। नियंत्रण की तुलना में सिरोलिमस और साइक्लोस्पोरिन प्राप्त करने वाले रोगियों में सीरम क्रिएटिनिन स्तर और glomerular filtration rates उल्लेखनीय रूप से अधिक थी।

प्रोटीनूरिया और गुप्त वायरल संक्रमण (Proteinuria and Latent Viral Infections):

मूत्र प्रोटीन उत्सर्जन की समय-समय पर निगरानी की सिफारिश की जाती है। सिरोलिमस के उपयोग से मूत्र में प्रोटीन का उत्सर्जन बढ़ सकता है, जिससे संभावित रूप से नेफ्रोटिक सिंड्रोम हो सकता है। इम्यूनोकॉम्प्रोमाइज्ड मरीजों को बीके वायरस से जुड़े नेफ्रोपैथी जैसे गुप्त वायरल संक्रमण का खतरा होता है।

Interstitial Lung Disease and Non-Infectious Pneumonitis:

सिरोलिमस से उपचारित रोगियों में न्यूमोनिटिस और फुफ्फुसीय फाइब्रोसिस सहित Interstitial Lung Disease के मामले सामने आए हैं। जोखिम उच्च गर्त सिरोलिमस सांद्रता से जुड़ा हो सकता है।

De Novo Use Without Cyclosporine in Renal Transplants:

गुर्दे के प्रत्यारोपण के रोगियों में साइक्लोस्पोरिन के बिना सिरोलिमस की सुरक्षा और प्रभावशीलता अनिश्चित है, क्योंकि अध्ययनों से इन मामलों में उच्च तीव्र अस्वीकृति और मृत्यु दर दिखाई गई है।

कैल्सीनुरिन इनहिबिटर-प्रेरित हेमोलिटिक यूरेमिक सिंड्रोम/थ्रोम्बोटिक थ्रोम्बोसाइटोपेनिक पुरपुरा/थ्रोम्बोटिक माइक्रोएंगियोपैथी का खतरा बढ़ गया (Increased Risk of Calcineurin Inhibitor-Induced Hemolytic Uremic Syndrome/Thrombotic Thrombocytopenic Purpura/Thrombotic Microangiopathy):

सिरोलिमस को कैल्सीनुरिन अवरोधकों के साथ मिलाने से कैल्सीनुरिन अवरोधक-प्रेरित हेमोलिटिक यूरीमिक सिंड्रोम/थ्रोम्बोटिक थ्रोम्बोसाइटोपेनिक पुरपुरा/थ्रोम्बोटिक माइक्रोएंगियोपैथी का खतरा बढ़ सकता है।

Antimicrobial Prophylaxis and Latent Viral Infections:

प्रत्यारोपण के रोगियों में बढ़ते जोखिम के कारण न्यूमोसिस्टिस कैरिनी निमोनिया और साइटोमेगालोवायरस जैसे संक्रमणों के खिलाफ प्रोफिलैक्सिस की सिफारिश की जाती है।

Sirolimus Trough Concentration Variation:

सिरोलिमस एकाग्रता माप विसंगतियां क्रोमैटोग्राफिक और इम्यूनोएसे पद्धतियों के बीच मौजूद हैं, जिसके लिए सावधानीपूर्वक व्याख्या की आवश्यकता होती है।

Skin Cancer Risk and Interaction with Strong Inhibitors and Inducers:

इम्यूनोसप्रेशन के कारण प्रत्यारोपण रोगियों में त्वचा कैंसर का खतरा बढ़ जाता है। सिरोलिमस के साथ सह-प्रशासित होने पर CYP3A4 और/या P-gp के मजबूत अवरोधकों या प्रेरकों के साथ सावधानी की आवश्यकता होती है।

सिरोलिमस की प्रतिकूल प्रतिक्रियाएँ - Adverse Reactions of Sirolimus in hindi

सिरोलिमस से संबंधित प्रतिकूल प्रतिक्रियाओं को निम्नानुसार वर्गीकृत किया जा सकता है:

सामान्य (Common)

• लगभग दस्त
• कब्ज़
• जी मिचलाना
• उल्टी करना
• पेट दर्द
• जोड़ों का दर्द
• कंपन
• मुंहासा
• त्वचा के लाल चकत्ते
• सिरदर्द
• नींद न आना

कम आम (Less Common)

• चक्कर आना
• सूजन या द्रव प्रतिधारण
• रक्तचाप में वृद्धि
• स्वाद में बदलाव
• थकान
• रक्त में कोलेस्ट्रॉल या ट्राइग्लिसराइड्स का बढ़ा हुआ स्तर
• रक्त शर्करा के स्तर में वृद्धि
• गुर्दे की कार्यप्रणाली में परिवर्तन
• लीवर के कार्य में परिवर्तन
• सांस लेने में दिक्क्त
• कम भूख
• रक्त में पोटैशियम का स्तर बढ़ना
• मूत्र में प्रोटीन का स्तर बढ़ना

दुर्लभ (Rare)

• गंभीर एलर्जी प्रतिक्रियाएं (जैसे, दाने, खुजली, सूजन, गंभीर चक्कर आना, सांस लेने में परेशानी)
• खून का थक्का बनना
• घाव भरने की जटिलताएँ
• मध्य फेफड़ों के रोग
• संक्रमणों
• लीवर की गंभीर समस्या
• रक्त गणना में परिवर्तन (उदाहरण के लिए, कम लाल रक्त कोशिका गिनती, कम सफेद रक्त कोशिका गिनती)
• रक्त में बिलीरुबिन का ऊंचा स्तर
• अग्नाशयशोथ
• दृष्टि में परिवर्तन
• असामान्य हृदय ताल
• पेरिकार्डियल इफ्यूजन (हृदय के चारों ओर तरल पदार्थ)
• रक्त में यूरिक एसिड का उच्च स्तर
• त्वचा कैंसर सहित कैंसर का खतरा बढ़ जाता है

सिरोलिमस की औषधि पारस्परिक क्रिया - Drug Interactions of Sirolimus in hindi

सिरोलिमस की चिकित्सीय रूप से प्रासंगिक दवा अंतःक्रियाओं को यहां संक्षेप में प्रस्तुत किया गया है:

साइक्लोस्पोरिन का उपयोग करना (Using Cyclosporine)

जब सिरोलिमस को साइक्लोस्पोरिन के साथ सह-प्रशासित किया जाता है, जो CYP3A4 और P-gp के सब्सट्रेट और अवरोधक के रूप में कार्य करता है, तो सिरोलिमस सांद्रता में वृद्धि देखी जाती है। साइक्लोस्पोरिन के साथ इस अंतःक्रिया को कम करने के लिए, साइक्लोस्पोरिन ओरल सॉल्यूशन (संशोधित) और/या साइक्लोस्पोरिन कैप्सूल (संशोधित) देने के चार घंटे बाद सिरोलिमस लेने की सलाह दी जाती है। यदि साइक्लोस्पोरिन को सिरोलिमस के साथ संयोजन चिकित्सा से बंद कर दिया जाता है, तो अनुशंसित सिरोलिमस गर्त एकाग्रता सीमा को बनाए रखने के लिए सिरोलिमस की उच्च खुराक की आवश्यकता होती है [खुराक और प्रशासन देखें)।

मजबूत CYP3A4 और P-gp प्रेरक और अवरोधक (Strong CYP3A4 and P-gp Inducers and Inhibitors)

CYP3A4 और P-gp के शक्तिशाली प्रेरकों (जैसे रिफैम्पिन, रिफैबूटिन) और शक्तिशाली अवरोधकों (जैसे कि केटोकोनाज़ोल, वोरिकोनाज़ोल, इट्राकोनाज़ोल, एरिथ्रोमाइसिन, टेलिथ्रोमाइसिन, क्लैरिथ्रोमाइसिन) के साथ सिरोलिमस के समवर्ती उपयोग से बचें। सिरोलिमस के साथ बातचीत की कम क्षमता वाले वैकल्पिक एजेंटों पर विचार करना उचित है।

चकोतरा का रस (Grapefruit Juice)

चकोतरा के रस में सिरोलिमस के CYP3A4-मध्यस्थ चयापचय को बाधित करने की क्षमता के कारण, इसे सिरोलिमस के साथ-साथ सेवन नहीं किया जाना चाहिए या इसे पतला करने के लिए उपयोग नहीं किया जाना चाहिए।

विशिष्ट आबादी में सिरोलिमस का उपयोग - Use of Sirolimus in Specific Populations in hindi

विशेष आबादी के निम्नलिखित समूह में सिरोलिमस का उपयोग विवेकपूर्ण होना चाहिए:

गर्भावस्था (Pregnancy):

Pregnancy Category C

सिरोलिमस ने चूहों में मानव खुराक (शरीर की सतह क्षेत्र के लिए समायोजित) की तुलना में लगभग 0.2 से 0.5 गुना अधिक खुराक पर भ्रूण/भ्रूणविषैले प्रभाव प्रदर्शित किए। इन प्रभावों की विशेषता मृत्यु दर में वृद्धि और भ्रूण के वजन में कमी के साथ-साथ skeletal ossification में देरी थी। हालाँकि, टेराटोजेनेसिस का कोई उदाहरण नहीं देखा गया। जब साइक्लोस्पोरिन के साथ संयोजन में प्रशासित किया गया, तो चूहों ने अकेले सिरोलिमस की तुलना में अधिक भ्रूण/भ्रूण मृत्यु दर प्रदर्शित की। खरगोशों में, ऐसी खुराक जो मातृ रूप से विषाक्त थी और मानव खुराक (शरीर की सतह क्षेत्र के लिए समायोजित) से लगभग 0.3 से 0.8 गुना अधिक थी, विकास पर कोई स्पष्ट प्रभाव नहीं पड़ा। गर्भवती महिलाओं से जुड़े पर्याप्त और अच्छी तरह से नियंत्रित अध्ययनों की कमी है। सिरोलिमस थेरेपी शुरू करने के लिए, इसके पाठ्यक्रम के दौरान, और उपचार बंद होने के 12 सप्ताह बाद तक, प्रभावी गर्भनिरोधक लागू किया जाना चाहिए। गर्भावस्था के दौरान सिरोलिमस के उपयोग पर केवल तभी विचार किया जाना चाहिए जब संभावित लाभ भ्रूण/भ्रूण को होने वाले संभावित खतरों से अधिक हो।

बाल चिकित्सा (Pediatric):

Renal Transplantation

13 वर्ष से कम उम्र के बच्चों में सिरोलिमस की प्रभावशीलता और सुरक्षा की पुष्टि नहीं की गई है।

13 वर्ष और उससे अधिक उम्र के बच्चों के लिए, जिन्हें कम से मध्यम प्रतिरक्षा जोखिम के रूप में वर्गीकृत किया गया है, गुर्दे के प्रत्यारोपण में अंग अस्वीकृति की रोकथाम के लिए सिरोलिमस ओरल सॉल्यूशन के साथ-साथ सिरोलिमस टैबलेट का उपयोग सुरक्षित और प्रभावी दोनों साबित हुआ है। यह निष्कर्ष वयस्कों में सिरोलिमस ओरल सॉल्यूशन के साथ किए गए संपूर्ण और अच्छी तरह से विनियमित परीक्षणों द्वारा समर्थित है, जो बाल चिकित्सा गुर्दे प्रत्यारोपण रोगियों से प्राप्त फार्माकोकाइनेटिक डेटा द्वारा पूरक है।

हालाँकि, नियंत्रित नैदानिक ​​​​परीक्षण से प्राप्त सुरक्षा और प्रभावकारिता डेटा के आधार पर, जिसमें बाल चिकित्सा और किशोर रोगी (18 वर्ष से कम आयु) शामिल थे, जिन्हें उच्च प्रतिरक्षाविज्ञानी जोखिम (एक या अधिक तीव्र अस्वीकृति एपिसोड और/या के इतिहास द्वारा परिभाषित) में माना गया था। क्रोनिक एलोग्राफ़्ट नेफ्रोपैथी की उपस्थिति), कैल्सीनुरिन इनहिबिटर और "एमटीओआर इनहिबिटर" या "एमटीओआर किनेज़ इनहिबिटर" के साथ संयोजन में सिरोलिमस ओरल सॉल्यूशन या टैबलेट का निरंतर उपयोग। समर्थित नहीं है. यह लिपिड असामान्यताओं की बढ़ती घटना और गुर्दे के कार्य में गिरावट के कारण होता है, जो अकेले कैल्सीनुरिन अवरोधकों की तुलना में इन इम्यूनोस्प्रेसिव आहार में शामिल होते हैं। इस बढ़े हुए जोखिम से तीव्र अस्वीकृति, ग्राफ्ट सर्वाइवल या रोगी के सर्वाइवल के संदर्भ में अतिरिक्त लाभ नहीं होता है।

Lymphangioleiomyomatosis

18 वर्ष से कम आयु के बाल रोगियों के लिए सिरोलिमस की सुरक्षा और प्रभावकारिता स्थापित नहीं की गई है।

वृद्धावस्था उपयोग (Geriatric Use):

सिरोलिमस ओरल सॉल्यूशन या टैबलेट से जुड़े नैदानिक ​​​​परीक्षणों में 65 वर्ष और उससे अधिक उम्र के रोगियों का पर्याप्त प्रतिनिधित्व नहीं था, यह स्थापित करने के लिए कि क्या उनकी प्रतिक्रिया युवा रोगियों से भिन्न है। सिरोलिमस गर्त एकाग्रता डेटा से संकेत मिलता है कि उम्र के आधार पर खुराक को संशोधित करना बुजुर्ग गुर्दे के रोगियों के लिए अनावश्यक है। वृद्ध और युवा रोगियों के बीच प्रतिक्रियाओं में कोई स्पष्ट भिन्नता नहीं देखी गई है। वृद्धावस्था के रोगियों के संदर्भ में, खुराक का चयन करते समय सावधानी बरतने की सिफारिश की जाती है, जो आमतौर पर खुराक स्पेक्ट्रम के निचले सिरे से शुरू होती है। यह दृष्टिकोण समझौता किए गए हेपेटिक या कार्डियक फ़ंक्शन की उच्च घटना के साथ-साथ समवर्ती बीमारियों या अन्य दवा आहारों की व्यापकता को स्वीकार करता है।

सिरोलिमस का क्लिनिकल फार्माकोलॉजी - Clinical Pharmacology of Sirolimus in hindi

फार्माकोडायनामिक्स (Pharmacodynamics):

सिरोलिमस एक प्रतिरक्षादमनकारी दवा है जो एंटीफंगल और एंटीट्यूमर गुण प्रदर्शित करती है। प्रीक्लिनिकल अध्ययनों में, सिरोलिमस ने विभिन्न अंग प्रत्यारोपण मॉडल में एलोग्राफ़्ट अस्तित्व को बढ़ाने की क्षमता का प्रदर्शन किया और चूहे के मॉडल में हृदय और गुर्दे के एलोग्राफ़्ट की तीव्र अस्वीकृति को प्रभावी ढंग से उलट दिया। 2 मिलीग्राम/दिन और 5 मिलीग्राम/दिन की खुराक पर मौखिक रूप से प्रशासित, सिरोलिमस ने एज़ैथियोप्रिन या प्लेसबो की तुलना में प्रत्यारोपण के बाद छह महीने की अवधि में कम से मध्यम प्रतिरक्षा जोखिम वाले गुर्दे के प्रत्यारोपण वाले रोगियों में अंग अस्वीकृति की घटना को उल्लेखनीय रूप से कम कर दिया। उल्लेखनीय यह है कि, कुछ जांचों में, सिरोलिमस का प्रतिरक्षादमनकारी प्रभाव उपचार बंद होने के बाद छह महीने तक बना रहा, जो एलोएंटीजन-विशिष्ट सहनशीलता प्रभाव को प्रदर्शित करता है। सिरोलिमस एंटीजन के जवाब में टी कोशिकाओं, बी कोशिकाओं के प्रसार और एंटीबॉडी उत्पादन पर शक्तिशाली अवरोध डालता है। सिरोलिमस ने कृंतक मॉडल में ऑटोइम्यून विकारों से जुड़ी प्रतिरक्षा-मध्यस्थता वाली घटनाओं पर दमनात्मक प्रभाव दिखाया है।

फार्माकोकाइनेटिक्स (Pharmacokinetics):

● अवशोषण (Absorption):

सिरोलिमस ओरल सॉल्यूशन के प्रशासन पर, सिरोलिमस स्वस्थ विषयों में लगभग 1 घंटे और गुर्दे के प्रत्यारोपण वाले रोगियों में 2 घंटे तक अधिकतम एकाग्रता (टीएमएक्स) का औसत समय प्रदर्शित करता है। सिरोलिमस की प्रणालीगत उपलब्धता अपेक्षाकृत कम है, सिरोलिमस ओरल सॉल्यूशन के प्रशासन के बाद अनुमानित मूल्य लगभग 14% है। तुलनात्मक रूप से, टैबलेट प्रशासन के बाद सिरोलिमस की औसत जैव उपलब्धता सलूशन की तुलना में लगभग 27% अधिक है। जबकि सिरोलिमस गोलियाँ सलूशन के लिए जैवसमतुल्य नहीं हैं, 2 मिलीग्राम खुराक स्तर पर नैदानिक ​​​​समतुल्यता स्थापित की गई है। विशेष रूप से, सिरोलिमस ओरल सॉल्यूशन के प्रशासन के बाद, स्थिर रीनल ट्रांसप्लांट रोगियों में सिरोलिमस की सांद्रता 3 से 12 मिलीग्राम/एम2 की सीमा के भीतर खुराक-आनुपातिक व्यवहार प्रदर्शित करती है।

● वितरण (Distribution):

सिरोलिमस स्थिर रीनल एलोग्राफ़्ट रोगियों में रक्त-से-प्लाज्मा अनुपात माध्य 36 ± 18 प्रदर्शित करता है, जो गठित रक्त तत्वों के भीतर महत्वपूर्ण वितरण का संकेत देता है। सिरोलिमस के लिए वितरण की औसत मात्रा (Vss/F) 12 ± 8 L/kg है। विशेष रूप से, सिरोलिमस मानव प्लाज्मा प्रोटीन, मुख्य रूप से सीरम एल्ब्यूमिन (97%), α1-एसिड ग्लाइकोप्रोटीन और लिपोप्रोटीन को बड़े पैमाने पर (लगभग 92%) बांधता है।

● चयापचय (Metabolism):

सिरोलिमस CYP3A4 और P-gp दोनों के लिए एक सब्सट्रेट के रूप में कार्य करता है। यह आंतों की दीवार और यकृत के भीतर व्यापक चयापचय से गुजरता है, जिसमें छोटी आंत के एंटरोसाइट्स से आंत के लुमेन में प्रति-परिवहन होता है। CYP3A4 और P-gp अवरोधकों की उपस्थिति से सिरोलिमस सांद्रता बढ़ जाती है, जबकि इन एंजाइमों के प्रेरकों के परिणामस्वरूप सिरोलिमस सांद्रता कम हो जाती है [चेतावनी और सावधानियां देखें (5.17) और ड्रग इंटरेक्शन (7)]। सिरोलिमस ओ-डेमिथाइलेशन और/या हाइड्रॉक्सिलेशन से जुड़ी पर्याप्त चयापचय प्रक्रियाओं से गुजरता है। पूरे रक्त में हाइड्रॉक्सी, डेमिथाइल और हाइड्रॉक्सीडेमिथाइल रूपों सहित कुल सात प्रमुख मेटाबोलाइट्स पहचाने जाने योग्य हैं। इनमें से कई मेटाबोलाइट्स प्लाज्मा, मल और मूत्र के नमूनों में भी पाए जा सकते हैं। यह ध्यान देने योग्य है कि सिरोलिमस मानव संपूर्ण रक्त में प्रमुख घटक है और इसकी प्रतिरक्षादमनकारी गतिविधि में 90% से अधिक का योगदान देता है।

● उत्सर्जन (Excretion):

स्वस्थ स्वयंसेवकों में [14सी] सिरोलिमस ओरल सॉल्यूशन की एक खुराक देने के बाद, लगभग 91% रेडियोधर्मिता मल से बरामद हुई, जिसका केवल एक मामूली अंश (लगभग 2.2%) मूत्र में उत्सर्जित हुआ। स्थिर गुर्दे प्रत्यारोपण वाले रोगियों में एकाधिक खुराक के बाद, सिरोलिमस का औसत ± एसडी टर्मिनल उन्मूलन आधा जीवन (टी1⁄2) लगभग 62 ± 16 घंटे होने का अनुमान लगाया गया था।

1. https://go.drugbank.com/drugs/DB00877
2. https://www.webmd.com/drugs/2/drug-17701-5301/sirolimus-oral/sirolimus-oral/details
3. https://www.pfizer.ca/en/our-products/Sirolimus-sirolimus-0
4. https://my.clevelandclinic.org/health/drugs/18280-sirolimus-tablets
5. https://www.pfizermedicalinformation.com/en-us/Sirolimus/clinical-pharmacology
6. https://reference.medscape.com/drug/Sirolimus-sirolimus-343206
7. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/021083s059,021110s076lbl.pdf
8. https://www.rxlist.com/Sirolimus-drug.htm
9. https://pdf.hres.ca/dpd_pm/00042609.PDF