Tolvaptan

टॉलवैप्टन के बारे में - About Tolvaptan in hindi

टॉलवैप्टन एक चयनात्मक (selective) वैसोप्रेसिन V2-रिसेप्टर विरोधी (antagonist) है।

टॉलवैप्टन का उपयोग ऑटोसोमल प्रमुख पॉलीसिस्टिक किडनी रोग, हाइपोनेट्रेमिया (क्रोनिक), यूवोलेमिक या हाइपरवोलेमिक के उपचार में किया जाता है।

टॉलवैप्टन लगभग 40% की जैव उपलब्धता (bioavailability) के साथ जठरांत्र संबंधी मार्ग से अवशोषित होता है। प्लाज्मा प्रोटीन बाइंडिंग के साथ वितरण की मात्रा लगभग 3 एल थी: >99%, मुख्य रूप से एल्ब्यूमिन के लिए। टॉलवैप्टन को CYP3A4 एंजाइम द्वारा लीवर में मेटाबोलाइज़ किया जाता है और बहुत कम गुर्दे का उन्मूलन होता है (<1% मूत्र में अपरिवर्तित होता है)।

टॉलवैप्टन की कार्रवाई की अवधि लगभग 4 घंटे थी।

टॉलवैप्टन का Tmax 2-4 घंटे था, और Cmax लगभग 400 ng/mL था।

आम दुष्प्रभाव हैं प्यास, शुष्क मुँह, शक्तिहीनता, कब्ज, पोलकियूरिया या पॉल्यूरिया, और हाइपरग्लेसेमिया।

टॉलवैप्टन खुराक के रूप में उपलब्ध है, जैसे कि गोलियाँ।

टॉलवैप्टन यूरोप, जापान, ऑस्ट्रेलिया, संयुक्त राज्य अमेरिका और भारत में उपलब्ध है।

टॉलवैप्टन की कार्रवाई का तंत्र - Mechanism of Action of Tolvaptan in hindi

टॉलवैप्टन एक चयनात्मक और प्रतिस्पर्धी arginine vasopressin रिसेप्टर-2 विरोधी है। वैसोप्रेसिन वैस्कुलेचर की दीवारों में पाए जाने वाले V2 रिसेप्टर्स पर काम करता है और वृक्कीय नलिकाओं (renal collecting ducts) के ल्यूमिनल मेम्ब्रेन में होता है। गुर्दे की एकत्रित नलिकाओं में V2 रिसेप्टर्स को अवरुद्ध करके, एक्वापोरिन स्वयं को दीवारों में सम्मिलित नहीं करते हैं, इस प्रकार जल अवशोषण को रोकते हैं। इस क्रिया के परिणामस्वरूप अंतत: (ultimately) मूत्र की मात्रा में वृद्धि होती है, मूत्र की परासरणीयता (osmolality) में कमी आती है, और इंट्रावास्कुलर आयतन (volume) को कम करने और सीरम सोडियम के स्तर को बढ़ाने के लिए इलेक्ट्रोलाइट-मुक्त जल निकासी में वृद्धि होती है। टॉलवैप्टन दिल की विफलता के रोगियों के लिए विशेष रूप से उपयोगी है क्योंकि उनके सीरम में वैसोप्रेसिन का स्तर अधिक होता है।

टॉलवैप्टन का उपयोग कैसे करें - How To Use Tolvaptan in hindi

टॉलवैप्टन खुराक के रूप में उपलब्ध है, जैसे कि गोलियाँ।

टॉलवैप्टन गोलियाँ भोजन के साथ या बिना मौखिक रूप से ली गईं।

टॉलवैप्टन के उपयोग - Uses of Tolvaptan in hindi

टॉलवैप्टन का उपयोग कंजेस्टिव हार्ट फेल्योर, SIADH और सिरोसिस से जुड़े रोगसूचक और द्रव प्रतिबंध यूवोलेमिक या हाइपरवोलेमिक हाइपोनेट्रेमिया के उपचार में किया जाता है।

टॉलवैप्टन के लाभ - Benefits of Tolvaptan in hindi

टॉलवैप्टन एक चयनात्मक वैसोप्रेसिन V2-रिसेप्टर विरोधी है जो तेजी से ऑटोसोमल प्रमुख पॉलीसिस्टिक किडनी रोग (ADPKD) के बढ़ने के जोखिम वाले रोगियों में गुर्दे के कार्य में गिरावट को धीमा करता है। हाइपरवॉलेमिक और यूवोलेमिक हाइपोनेट्रेमिया के इलाज के लिए भी उपयोग किया जाता है।

टॉलवैप्टन के संकेत - Indications of Tolvaptan in hindi

टॉलवैप्टन निम्नलिखित नैदानिक संकेतों में इसके उपयोग के लिए अनुमोदित है:

● ऑटोसोमल डोमिनेंट पॉलीसिस्टिक किडनी डिजीज (Autosomal dominant polycystic kidney disease): ऑटोसोमल डोमिनेंट पॉलीसिस्टिक किडनी डिजीज (ADPKD) के तेजी से बढ़ने के जोखिम वाले वयस्कों में किडनी के कार्य की प्रगति धीमी होती है

● हाइपोनेट्रेमिया (क्रोनिक), यूवोलेमिक या हाइपरवॉलेमिक (Hyponatremia (chronic), euvolemic or hypervolemic): नैदानिक रूप से महत्वपूर्ण हाइपरवोलेमिक या यूवोलेमिक हाइपोनेट्रेमिया (सीरम सोडियम <125 mEq/L या कम चिह्नित हाइपोनेट्रेमिया जो रोगसूचक और द्रव प्रतिबंध के लिए प्रतिरोधी है) का उपचार, हृदय की विफलता और अनुचित एन्टिडाययूरेटिक हार्मोन के सिंड्रोम वाले रोगियों सहित (SIADH)।

● उपयोग की सीमाएं (Limitations of use): गंभीर न्यूरोलॉजिकल लक्षणों को रोकने या उनका इलाज करने के लिए Hyponatremia के तत्काल उपचार की आवश्यकता होने पर उपयोग के लिए संकेत नहीं दिया गया है।

टॉलवैप्टन की खुराक की ताकत - Dosage Strengths of Tolvaptan in hindi

टॉलवैप्टन विभिन्न खुराक शक्तियों में उपलब्ध है: 15mg, 30mg, 45mg, 60mg, 90mg

टॉलवैप्टन के खुराक के रूप - Dosage Forms of Tolvaptan in hindi

टॉलवैप्टन एक खुराक के रूप में उपलब्ध है, जैसे कि गोलियाँ

• गुर्दे के रोगियों में खुराक समायोजन (Dose Adjustment in Kidney Patients):

ADPKD: एन्यूरिक रोगियों के लिए इसका उपयोग वर्जित (contraindicated) है। क्लिनिकल अध्ययनों में 25 मिली/मिनट/1.73m2 तक के eGFR वाले रोगियों को शामिल किया गया।

हाइपरवॉलेमिक या यूवोलेमिक हाइपोनेट्रेमिया (Hypervolemic or euvolemic hyponatremia):

• CrCl ≥10 mL/मिनट: कोई खुराक समायोजन आवश्यक नहीं है।

• CrCl <10 mL/मिनट: इस्तेमाल करने की सलाह नहीं दी जाती (अध्ययन नहीं किया गया है और सीरम सोडियम के स्तर पर टोलवैप्टन के प्रभाव गुर्दे के कार्य के बहुत कम स्तर पर खो जाने की संभावना है); औरिया में निषेध।

• हेपेटिक हानि रोगी में खुराक समायोजन (Dose Adjustment in Hepatic Impairment Patient)

ADPKD: महत्वपूर्ण हेपेटिक हानि या बीमारी (या इतिहास) वाले मरीजों में उपयोग का उल्लंघन किया जाता है। उपयोग के दौरान विकसित होने वाली हेपेटॉक्सिसिटी के लिए बारीकी से निगरानी करें।

ALT, AST, या बिलीरुबिन ULN से 2 गुना तक बढ़ जाता है या उपयोग के दौरान हेपेटोटोक्सिसिटी के संकेत/लक्षण विकसित होते हैं: तुरंत बंद करें, 48 से 72 घंटों के भीतर तुरंत परीक्षण दोहराएं, और आवश्यकतानुसार परीक्षण जारी रखें; यदि प्रयोगशाला असामान्यताएं स्थिर या हल हो जाती हैं, तो ALT और AST <3 गुना ULN तक निगरानी में वृद्धि के साथ उपचार को फिर से शुरू किया जा सकता है।

● ALT या AST >3 गुना ULN: उपचार का उपयोग न करें या फिर से शुरू न करें।

● ALT या AST में वृद्धि या हेपेटोटॉक्सिसिटी के संकेत/लक्षण: चिकित्सा में बाधा डालें, 48 से 72 घंटों के भीतर तुरंत यकृत के कार्य का मूल्यांकन करें, और आवश्यकतानुसार परीक्षण जारी रखें; यदि प्रयोगशाला असामान्यताएं स्थिर या हल हो जाती हैं, तो निगरानी में वृद्धि के साथ उपचार को फिर से शुरू किया जा सकता है।

ALT या AST>3 गुना ULN: यदि ALT या AST, ULN के>3 गुना है और निम्न में से कोई भी होता है तो चिकित्सा को स्थायी रूप से बंद कर दें: यकृत की चोट के लगातार लक्षण; कुल बिलीरुबिन >2 बार ULN; INR >1.5; ALT या AST >5 गुना ULN >2 सप्ताह के लिए; किसी भी समय ALT या AST >8 गुना ULN।

हाइपरवॉलेमिक या यूवोलेमिक हाइपोनेट्रेमिया (Hypervolemic or euvolemic hyponatremia): सिरोसिस सहित अंतर्निहित यकृत रोग (underlying liver disease) वाले रोगियों में उपयोग से बचें; उपयोग के दौरान विकसित होने वाली हेपेटोटॉक्सिसिटी के लिए बारीकी से निगरानी करें; हेपेटोटॉक्सिसिटी के संकेत/लक्षण विकसित होने पर उपयोग बंद कर दें (इस संभावित जोखिम के कारण 30 दिनों से अधिक समय तक उपयोग न करें) ।

• बाल रोगियों में खुराक समायोजन (Dose Adjustment in Pediatric Patients)

सुरक्षा और प्रभावकारिता स्थापित नहीं है।

टॉलवैप्टन के आहार प्रतिबंध - Dietary Restrictions of Tolvaptan in hindi

टॉलवैप्टन का उपयोग ऑटोसोमल प्रमुख पॉलीसिस्टिक किडनी रोग (autosomal dominant polycystic kidney disease), हाइपोनेट्रेमिया (क्रोनिक), यूवोलेमिक या हाइपरवोलेमिक के उपचार में किया जाता है।

अंगूर का रस टॉलवैप्टन सीरम सांद्रता (concentrations) बढ़ा सकता है।

प्रबंधन: अंगूर के रस के साथ समवर्ती उपयोग से बचें।

टॉलवैप्टन के विपरीत संकेत - Contraindications of Tolvaptan in hindi

टॉलवैप्टन को निम्नलिखित में contraindicated किया जा सकता है:

• इट्राकोनाजोल (Itraconazole)

इट्राकोनाजोल यकृत (hepatic)/आंत्र (intestinal) एंजाइम CYP3A4 चयापचय को प्रभावित करके टोलवैप्टन के स्तर या प्रभाव को बढ़ाएगा। विपरीत। मजबूत CYP3A4 अवरोधकों की बड़ी खुराक टॉलवैप्टन जोखिम में बड़ी वृद्धि कर सकती है। मजबूत CYP3A4 अवरोधकों के साथ टॉलवैप्टन का सहवर्ती उपयोग contraindicated है।

• रितोनवीर (Ritonavir)

Nirmatrelvir/Ritonavir यकृत (hepatic) /आंतों (intestinal) के एंजाइम CYP3A4 चयापचय को प्रभावित करके टोलवैप्टन के स्तर या प्रभाव को बढ़ाएगा। Nirmatrelvir/Ritonavir उन दवाओं के साथ contraindicated है जो निकासी के लिए CYP3A पर अत्यधिक निर्भर हैं और जिसके लिए उच्च सांद्रता गंभीर और/या जीवन-धमकाने वाली प्रतिक्रियाओं से जुड़ी हैं। टोलवैप्टन से जुड़े निर्जलीकरण (dehydration), हाइपोवोल्मिया और हाइपरक्लेमिया का खतरा बढ़ सकता है।

टॉलवैप्टन का उपयोग करने के लिए चेतावनी और सावधानियां - Warnings and Precautions for using Tolvaptan in hindi

प्रतिकूल प्रभावों से संबंधित चिंताएँ (Concerns related to adverse effects):

● द्रव प्रतिधारण (Fluid retention) /परिधीय शोफ (peripheral edema):

उपचार और/या रोग की स्थिति (pulmonary arterial hypertension) के कारण परिधीय शोफ का विकास हो सकता है। दिल की विफलता के लिए उपचार (जैसे, मूत्रवर्धक (diuretics), द्रव प्रबंधन (fluid management), अस्पताल में भर्ती) की आवश्यकता वाले द्रव प्रतिधारण की पोस्टमार्केटिंग रिपोर्टें भी आई हैं। यदि चिकित्सकीय रूप से महत्वपूर्ण द्रव प्रतिधारण (वजन बढ़ने के साथ या बिना) विकसित होता है, तो कारण और उचित उपचार या चिकित्सा को बंद करने के लिए आगे का मूल्यांकन आवश्यक है। द्रव प्रतिधारण से संभावित (potential) जटिलताओं के कारण अंतर्निहित हृदय विफलता वाले रोगियों में सावधानी के साथ प्रयोग करें। अमेरिकन हार्ट एसोसिएशन के एक वैज्ञानिक बयान में, टॉलवैप्टन को एक एजेंट के रूप में निर्धारित किया गया है जो अंतर्निहित मायोकार्डियल डिसफंक्शन (परिमाण: प्रमुख) (AHA) को बढ़ा सकता है।

● रुधिर संबंधी प्रभाव (Hematologic effects):

हेमेटोक्रिट/हेमोग्लोबिन में खुराक से संबंधित कमी देखी जा सकती है, आमतौर पर उपचार के पहले कुछ हफ्तों के भीतर 4 से 12 सप्ताह के उपचार के बाद के स्तर के स्थिरीकरण के साथ। उपचार शुरू करने से पहले, 1 और 3 महीने के बाद, और उसके बाद हर 3 महीने में हीमोग्लोबिन की निगरानी करें। हीमोग्लोबिन में महत्वपूर्ण कमी के कारण और विशिष्ट प्रबंधन (specific management) को निर्धारित (determine) करने के लिए और मूल्यांकन की आवश्यकता है।

● हेपाटोटॉक्सिसिटी (Hepatotoxicity):

टॉलवैप्टन ट्रांसएमिनेस एलिवेशन (ALT या AST ≥3 गुना ULN) से जुड़ा हुआ है, और बहुत कम मामलों में बिलीरुबिन में वृद्धि हो सकती है। बेसलाइन पर और उसके बाद मासिक रूप से ट्रांसएमिनेस की निगरानी करें। खुराक समायोजित करें यदि यकृत एंजाइमों में वृद्धि हेपेटिक चोट या उच्चतर (elevated) बिलीरुबिन के लक्षणों के बिना होती है। पोस्टमार्केटिंग सर्विलांस (निकट निगरानी के साथ), कई सह-रुग्णता और ड्रग थेरेपी वाले रोगियों में लंबे समय तक चिकित्सा (>12 महीने) के बाद अस्पष्टीकृत यकृत सिरोसिस के दुर्लभ मामले सामने आए हैं। यकृत विफलता (hepatic failure) के मामले भी सामने आए हैं। उन रोगियों में उपचार बंद कर दिया जाना चाहिए जो या तो हेपेटिक चोट (असामान्य थकान, पीलिया, मतली, उल्टी, पेट में दर्द, और / या बुखार) या बढ़े हुए बिलीरुबिन (≥2 गुना ULN) के लक्षणों के संयोजन में बढ़े हुए ट्रांसएमिनेस का विकास करते हैं; पुनरुत्पादन (reintroduction) की सुरक्षा अज्ञात (unknown) है। बेसलाइन सीरम ट्रांसएमिनेस> बेसलाइन पर 3 गुना ULN वाले रोगियों में उपयोग से बचें (हेपेटोटॉक्सिसिटी के लिए निगरानी अधिक कठिन हो सकती है) या मध्यम से गंभीर यकृत हानि। हेपैटोसेलुलर चोट (ट्रांसएमिनेस एलिवेशन> 3 गुना ULN) और बिलीरुबिन में ≥2 गुना ULN का संयोजन संभावित गंभीर हेपेटोटॉक्सिसिटी के लिए एक मार्कर है। ट्रांसएमिनेस उन्नयन (elevations) खुराक पर निर्भर हैं, आम तौर पर स्पर्शोन्मुख (asymptomatic) हैं, चिकित्सा में जल्दी और देर से दोनों होते हैं, धीरे-धीरे प्रगति करते हैं, और आमतौर पर उपचार में रुकावट या बंद होने के बाद प्रतिवर्ती (reversible) होते हैं। टॉलवैप्टन उपचार जारी रखते हुए ट्रांसएमिनेस उन्नयन भी अनायास (spontaneously) उल्टा हो सकता है। WHO वर्ग II के लक्षणों वाले रोगियों में चिकित्सा शुरू करते समय हेपेटोटॉक्सिसिटी के जोखिम बनाम उपचार के लाभों (benefits of Treatment versus the risk of hepatotoxicity) पर विचार करें।

● अतिसंवेदनशीलता (Hypersensitivity): इओसिनोफिलिया के साथ ड्रग रिएक्शन और सिस्टेमिक लक्षण (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms/DRESS), एनाफिलेक्सिस, दाने और वाहिकाशोफ (angioedema) सहित अतिसंवेदनशीलता प्रतिक्रियाएं देखी गई हैं।

● पल्मोनरी वेनो-ओक्लूसिव बीमारी (Pulmonary veno-occlusive disease): यदि पल्मोनरी एडिमा के लक्षण दिखाई देते हैं, तो पल्मोनरी वेनस-ओक्लूसिव रोग की संभावना पर विचार करें; टॉलवैप्टन को बंद करने की आवश्यकता हो सकती है।

गर्भावस्था चेतावनी - Pregnancy Warning in hindi

गर्भावस्था श्रेणी एक्स (Pregnancy Category X)

जोखिम सारांश (Risk Summary)

गर्भवती महिला को दिए जाने पर टॉलवैप्टन भ्रूण को नुकसान पहुंचा सकता है और गर्भावस्था के दौरान इसका उल्लंघन (contraindicated) किया जाता है।

खाद्य चेतावनी - Food Warning in hindi

नमक के विकल्प (Salt Substitutes): जो लोग टॉलवैप्टन ले रहे हैं उन्हें सोडियम, कैल्शियम और मैग्नीशियम युक्त खाद्य पदार्थों से बचना चाहिए। नमक टॉलवैप्टन के रक्तचाप को कम करने वाले प्रभाव को कम कर सकता है।

टॉलवैप्टन की प्रतिकूल प्रतिक्रिया - Adverse Reactions of Tolvaptan in hindi

टॉलवैप्टन अणु (molecule) से संबंधित प्रतिकूल प्रतिक्रियाओं को इस प्रकार वर्गीकृत किया जा सकता है

• सामान्य प्रतिकूल प्रभाव (Common Adverse effects): द्रव प्रतिधारण (fluid retention), परिधीय शोफ (peripheral edema), कम हेमेटोक्रिट/हीमोग्लोबिन (खुराक से संबंधित), ऊंचा ट्रांसएमिनेस (ALT या AST ≥3 बार ULN), अतिसंवेदनशीलता प्रतिक्रियाएं (जैसे एनाफिलेक्सिस, एंजियोएडेमा, दाने, इओसिनोफिलिया और प्रणालीगत लक्षणों के साथ दवा प्रतिक्रिया)

• कम सामान्य प्रतिकूल प्रभाव (Less Common adverse effects): ऑटोइम्यून हेपेटाइटिस (उदाहरण के लिए अंतर्निहित ऑटोइम्यून हेपेटाइटिस, यकृत की चोट (hepatic injury), यकृत एंजाइम का बढ़ना (hepatic enzyme elevations), हीमोग्लोबिन और हेमटोक्रिट में कमी, द्रव प्रतिधारण, परिधीय शोफ, तीव्र फुफ्फुसीय (pulmonary) एडिमा, शुक्राणुओं की संख्या में कमी (decreased sperm count )।

• दुर्लभ प्रतिकूल प्रभाव (Rare Adverse effects): कई कॉमरेडिडिटी और ड्रग थेरेपी (लंबे समय तक उपयोग) वाले रोगियों में अस्पष्ट लीवर सिरोसिस; लीवर फेलियर।

टॉलवैप्टन की ड्रग इंटरेक्शन - Drug Interactions of Tolvaptan in hindi

टॉलवैप्टन के नैदानिक रूप से प्रासंगिक ड्रग इंटरैक्शन को संक्षेप में यहां संक्षेप में प्रस्तुत किया गया है।

CYP2C9 इनहिबिटर्स (जैसे फ्लुकोनाज़ोल, एमियोडेरोन), CYP3A4 इनहिबिटर्स (जैसे किटोकोनाज़ोल, इट्राकोनाज़ोल, रटनवीर, एरिथ्रोमाइसिन, डिल्टियाज़ेम), टैक्रोलिमस और सिरोलिमस के साथ प्लाज्मा सांद्रता बढ़ा सकते हैं। हार्मोनल गर्भ निरोधकों (hormonal contraceptives), वारफारिन, सिमावास्टेटिन, टडालाफिल और सिल्डेनाफिल की प्लाज्मा सांद्रता को कम कर सकता है। रिफैम्पिसिन के साथ प्लाज्मा सांद्रता में कमी।

संभावित रूप से घातक (Potentially Fatal): साइक्लोस्पोरिन के साथ प्लाज्मा सांद्रता में वृद्धि। ग्लिबेंक्लामाइड के साथ बढ़ा हुआ हेपोटोटॉक्सिक प्रभाव।

टॉलवैप्टन की अधिक मात्रा - Overdosage of Tolvaptan in hindi

लक्षण (Symptoms): मतली, उल्टी, चक्कर आना, सिरदर्द, पसीना, धुंधली दृष्टि, हाइपोटेंशन।

प्रबंधन (Management): सहायक उपचार (जैसे रक्तचाप समर्थन)।

टॉलवैप्टन की क्लिनिकल फार्माकोलॉजी - Clinical Pharmacology of Tolvaptan in hindi

फार्माकोडायनामिक्स (Pharmacodynamics):

खुराक पर निर्भर तरीके से मूत्र की मात्रा और तरल पदार्थ का सेवन बढ़ जाता है जिसके परिणामस्वरूप टोलवैप्टन लेने वाले रोगियों में समग्र नकारात्मक द्रव संतुलन होता है। प्रशासन के 4-8 घंटे बाद सीरम सोडियम और ऑस्मोलैलिटी में वृद्धि देखी जा सकती है और 24 घंटे तक बनी रहती है। बढ़ती खुराक के साथ सीरम सोडियम और ऑस्मोलैलिटी परिवर्तन की भयावहता (magnitude) बढ़ जाती है। इसके अलावा, टोलवैप्टन के प्रशासन के 4 घंटे बाद मूत्र की ऑस्मोलैलिटी में कमी और मुक्त जल निकासी में वृद्धि देखी जा सकती है। V2 रिसेप्टर्स के लिए आत्मीयता V1a रिसेप्टर्स की तुलना में 29 गुना अधिक है और V2 रिसेप्टर्स के लिए कोई सराहनीय (appreciable) संबंध नहीं है।

फार्माकोकाइनेटिक्स (Pharmacokinetics):

• अवशोषण (Absorption): जठरांत्र संबंधी मार्ग से अवशोषित होता है। जैव उपलब्धता (bioavailability): लगभग। 40%। चरम प्लाज्मा सांद्रता (peak plasma concentration) का समय: 2-4 घंटे।

• वितरण (Distribution): वितरण की मात्रा: लगभग 3L/kg। प्लाज्मा प्रोटीन बंधन (Plasma protein binding):> 99%, मुख्य रूप से एल्ब्यूमिन के लिए।

• चयापचय (Metabolism): CYP3A4 द्वारा यकृत (liver) में चयापचय।

• उत्सर्जन (Excretion): फेकल- गुर्दे से बहुत कम उन्मूलन (<1% मूत्र में अपरिवर्तित होता है)।

• उन्मूलन आधा जीवन (Elimination half-life): लगभग। 12 घंटे।

टॉलवैप्टन का नैदानिक अध्ययन - Clinical Studies of Tolvaptan in hindi

टॉलवैप्टन दवा के कुछ नैदानिक अध्ययन नीचे उल्लिखित हैं:

1. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00428948

2. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02160145

3. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa1710030

4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28166521/